ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА,
ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ГЕМОБЛАСТОЗАХ И ДРУГИХ ОПУХОЛЯХ
В последние годы достигнуты определенные успехи в раскрытии
патогенеза онкологических заболеваний вообще и в особенности
опухолевых заболеваний крови. Следствием этого явилось значительное
увеличение продолжительности жизни больных с некоторыми формами
острых и хронических лейкозов, лимфогранулематоза, миеломной болезни
и других гемобластозов.
Существует мнение о принципиальной возможности полного излечения
некоторых гемобластозов. Подобная эволюция взглядов на течение и
исход гемобластозов стала возможной благодаря появлению новых
противоопухолевых препаратов.
Основной задачей клинической фармакологии опухолевых заболеваний
является создание препаратов, селективно воздействующих на опухоль и
не повреждающих при этом здоровые ткани. Выполнение этой задачи
осложняется родством биохимических и биологических свойств здоровых
и опухолевых клеток, а также чрезвычайным разнообразием
опухолей.
Выделяют две группы препаратов: гормональные и собственно
химиотерапевтические противоопухолевые лекарственные средства.
Большинство цитостатиков влияют либо на обмен нуклеиновых кислот,
либо на их продукцию. Известно два типа воздействия препаратов на
обмен ДНК и РНК: непосредственное взаимодействие с нуклеиновыми
кислотами, взаимодействие с ферментами, ответственными за синтез и
функционирование нуклеиновых кислот.
Известно, что пролиферирующие клетки последовательно проходят 2
фазы клеточного (митотического) цикла: митоз (деление), длящийся
около 1 ч и характеризующийся расхождением хромосом и образованием
дочерних клеток, и подготовку к нему (интерфаза). Интерфаза состоит
из нескольких фаз. Постмитотическая фаза (G1), или фаза
постмитотического отдыха, отражает период стабильности, т.е.
отсутствие интенсивного метаболизма нуклеиновых кислот. Фаза синтеза
ДНК клетки (S) длится 20-40 ч, к концу ее количество ДНК
удваивается. В премитотической фазе (G2) длительностью около 2 ч
клетка содержит тетраплоидное количество ДНК и уже способна к
делению. Общая продолжительность митотического цикла бластных клеток
около 80 ч.
Выделяют две стороны взаимодействия цитостатика и клетки: строго
связанное с дозой препарата (уменьшение количества опухолевых клеток
прямо пропорционально дозе) и зависящее от влияния препарата на ту
или иную фазу митотического цикла.
Цитостатический эффект препарата
определяется тремя факторами: фармакокинетикой препарата; временем
генерации лейкозных клеток; влиянием препарата на переход клеток из
одной фазы клеточного цикла в другую.
По влиянию на клеточную кинетику все препараты условно можно
разделить на две группы: 1) специфически действующие на клеточный
цикл — относящиеся к ингибиторам синтеза ДНК S-фазоспецифичные
(цитозар, препараты мочевины) и циклонеспецифичные, вызывающие
гибель клеток более чем в одной митотической фазе (метотрексат,
пуринетол, винбластин); 2) собственно
циклонеспецифичные, нарушающие структуру клетки в любой
функциональной стадии (алкилирующие соединения).
Эффективность цитостатической терапии тем выше, чем больше фаз
клеточного цикла находится под контролем цитостатических препаратов.
В основу цитостатической терапии положен принцип синхронизации,
предусматривающий накопление основной массы опухолевых клеток в
одной из митотических фаз под влиянием цитостатиков. При этом
введение одного из цитостатических препаратов именно в этой фазе
приводит к наибольшей гибели клеток. Синхронизирующая терапия
включает в себя три фазы.
Первая фаза — введение цитостатического препарата, блокирующего
клетки в определенной стадии митотического цикла; вторая фаза —
интервал, в течение которого происходит синхронизация клеток —
накопление их в фазе блокады и одновременный переход в следующую
стадию митоза; третья фаза — цитостатическое действие
фазовозависимого препарата. Такой способ синхронизации называется
методом блокирования.
Существует синхронизация “методом окна”. При этом накопление
клеток в отдельных фазах клеточного цикла происходит в результате
гибели клеток под влиянием фазовоспецифического препарата (например,
препараты мочевины, барвинка розового).
Под действием цитостатиков часть делящихся опухолевых клеток
погибает, а другая часть переходит в функционально неактивную
покоящуюся субпопуляцию “дремлющих” клеток, на которые
цитоспецифичные препараты не действуют.
Из противоопухолевых препаратов мы рассмотрим следующие:
алкилирующие соединения, производные нитрозомочевины, антиметаболиты, противоопухолевые
антибиотики, алкалоиды, ферменты.
Они применяются в фармакотерапии не только гемобластозов, но и
других опухолевых заболеваний.
Наиболее частные осложнения химиотерапии:
1) миелосупрессия,
2) гастроинтестинальные расстройства,
3) локальное повреждение тканей в месте введения,
4) токсическое поражение органов (сердце, печень, почки, легкие,
гонады, нервная система).
|