АЛКИЛИРУЮЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ

Алкилирующие препараты — одна из наиболее распространенных групп цитостатиков. Механизм их действия связан с нарушением синтеза ДНК и в меньшей степени — РНК. В результате использования бифункциональных алкилирующих агентов возникает перекрестное связывание двух нитей ДНК и нарушается деление этих нитей во время репликации ДНК.

Производные хлорэтиламинов

Эмбихин (мустарген, хлорометин) активен при хроническом миелолейкозе, лимфо- и ретикулосаркоме, лимфогранулематозе, мелкоклеточном раке легкого. В настоящее время препарат наиболее часто используется в схемах лечения лимфогранулематоза.

Существует несколько методов применения эмбихина: метод ударных доз — 0,1 мг/кг массы тела внутривенно в течение 4 дней или 0,4 мг/кг — однократно; дробно-протяжный метод — 5-6 мг 3 раза в неделю (общая доза 40-120 мг). К побочным явлениям лечения эмбихином относятся некроз кожи при попадании на нее препарата, флебиты, тошнота, рвота, панцитопения.

Хлорбутин (хлорамбуцил, лейкеран) — циклоспецифичный препарат, хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Рекомендуется при лечении хронического лимфолейкоза, лимфогранулематоза, лимфо- и ретикулосаркомы, болезни Брилла — Симмерса (микрофолликулярная лимфома), раке яичников.

Суточная доза 2-10 мг. Продолжительность курса 2-6 недель. Общая доза на курс лечения — 300-600 мг. Продолжительность курса лечения 4-9 нед. Поддерживающая доза 0,03-0,1 мг/кг в сутки.

Нередко возникают грануло- и тромбоцитопении.

Допан используется преимущественно при лимфогранулематозе, реже при хроническом миелолейкозе и ретикулосаркоматозе. Его применяют после еды в дозе 6-10 мг через каждые 5 дней, при хроническом миелолейкозе — каждые 3-4 дня, а затем по 10 мг (общая доза на курс 30-130 мг).

Допан назначается в комбинации с другими препаратами и лучевой терапией. Побочное действие — угнетение кроветворения. По спектру действия препарат близок к эмбихину.

Сарколизин (алкеран, мелфалан) хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Активность его сохраняется в течение 6 ч. Применяется при лечении миеломы, ретикулосаркомы и семиноме яичка. Препарат вводят внутривенно, внутриартериально, в серозные полости и применяют перорально. Внутрь и внутривенно препарат назначают 1 раз в неделю в дозе 0,5-0,7 мг/кг, курс лечения 4-7 недель; также применяют его в высокой дозе (80-100 мг) 1 раз в 2-3 нед или назначают ежедневно или через день внутрь по 10-15 мг (общая доза на курс лечения 200-300 мг). В брюшную полость вводят 40-100 мг, в плевральную 20-80 мг препарата.

Если после 2-3 введений препарата терапевтический эффект отсутствует, то лечение нецелесообразно из-за нечувствительности данной опухоли к сарколизину.

Асалин близок по строению и механизму действия к сарколизину. Клинически эффективен при миеломной болезни, гематосаркоме, семиноме яичка. Практически не угнетает кроветворения.

Препарат применяют внутрь по 1 г ежедневно (общая доза на курс лечения 20-30 г). Из побочных явлений следует отметить снижение аппетита, тошноту и рвоту, очень редко наблюдается тромбоцитопения.

Лофенал используется при лимфогранулематозе, хроническом лимфолейкозе, раке яичников. Применяют внутрь по 0,6-1,2 г. Курсовая доза препарата составляет 30-50 г.

Дегранол назначают при лимфогранулематозе, хроническом миелозе, реже — лимфолейкозе, гематосаркомах, миеломной болезни. Вводят внутривенно (50-100 мг/сут). Общая доза — 600-1000 мг.

Циклофосфан (эндоксан, циклофосфамид) является циклоспецифичным препаратом. действующее начало образуется в результате метаболизма циклофосфана.

Фармакокинетика. Биоусвояемость при приеме внутрь составляет 90%. Объем распределения равен 0,6 л/кг. Связаны с белками 12-14% циклофосфана. Препарат проникает в цереброспинальную и асцитическую жидкость. Кривая концентрации препарата описывается по биэкспонентной модели. Лишь при клиренсе креатинина менее 20 мл/мин требуется коррекция дозы циклофосфамида. Поражение печени увеличивает время биотрансформации препарата, а средства, угнетающие микросомальные ферменты, ускоряют ее. T1/2 циклофосфана составляет 4-6 ч. С мочой выводится 60% препарата в виде метаболитов. Метаболизм циклофосфана происходит в микросомах печени: в результате гидроксилирования образуются 4-гидроксициклофосфамид и альдофосфамид, являющиеся транспортной формой. В результате дальнейших ферментных превращений этих метаболитов образуются еще два вещества: 4-кетоциклофосфамид и карбоксифосфамид (выводятся с мочой).

Циклофосфан применяется при мелкоклеточном раке легкого, раке молочной железы, гемато-лимфосаркоме и других саркомах, миеломной болезни, лимфогранулематозе, остром и хроническом лейкозе, опухоли Вильмса (эмбриональная нефрома).

Используют три схемы лечения: 1) по 3 мг/кг ежедневно или по 6 мг/кг через день; 2) по 15 мг/кг 1 раз в 5 дней внутривенно; 3) по 30-45 мг/кг 1 раз в 2-3 нед внутривенно.

Общая курсовая доза составляет 6-12 г. Большие дозы (схема 3) используют при опасных для жизни синдромах сдавления.

Из побочных явлений следует отметить тошноту и рвоту, аллопецию, лейкопению, геморрагический цистит.