Л.В. Демидов, доктор мед. наук ведущий научный сотрудник хирургического отделения общей онкологии
Г.Ю. Харкевич, канд. мед. наук научный сотрудник группы организации клинических испытаний ОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

В статье представлены результаты основных международных кооперативных исследований, посвященных возможностям использования рекомбинантного интерферона-a_2а (Роферона-А) в целях профилактики метастазов меланомы кожи у больных с неблагоприятным прогнозом заболевания.
Полученные данные свидетельствуют, что длительное лечение малыми дозами Роферона-А является эффективным средством профилактики последующего метастазирования у больных с локальной формой меланомы кожи (II стадия). Такое лечение хорошо переносится и не ухудшает качество жизни больных.

Меланома кожи (МК) относится к злокачественным новообразованиям, характеризующимся вариабельным клиническим течением, и все еще считается опухолью с непредсказуемым исходом. Между тем успехи, достигнутые за последние 30 лет в понимании биологических свойств МК, опровергают это распространенное мнение и позволяют с той или иной степенью вероятности прогнозировать течение заболевания.
   Основными критериями прогноза считают в настоящее время микростадию локальной болезни, которая включает определение уровня инвазии опухоли в дерме по Clark и толщины опухоли по Breslow, а также степень и характер вовлечения лимфатического аппарата, других органов и систем при возникновении метастазов. Так, стандартная операция иссечения МК при толщине опухоли, не превышающей 1,5 мм, что соответствует IА и IВ стадии заболевания, приводит к полному излечиванию 85 - 70% больных.
   В то же время ограниченная эффективность химио- и иммунотерапии при развитии метастатической болезни привела к тому, что основное внимание онкологов привлечено к возможности лекарственной профилактики возникновения метастазов МК. Первоначально основным контингентом больных, нуждающихся в таком лечении, считались больные МК с поражением регионарных лимфоузлов (III стадия). В дальнейшем было показано, что и больные с локализованной формой заболевания IIА и IIВ стадии при толщине опухоли более 1,5 мм имеют риск развития метастазов от 30 до 70% в течение 5 лет с момента иссечения первичной опухоли. Этой группе больных также показано профилактическое лечение, основными задачами которого следует считать увеличение продолжительности безметастатического периода, уменьшение частоты развития рецидивов заболевания и увеличение продолжительности жизни.
   С целью определения профилактической активности различных препаратов в отношении метастазов МК был предпринят целый ряд исследований. В центре внимания находились как химиотерапевтические агенты, так и вещества, обладающие иммуногенными свойствами, в том числе левамизол, вакцина БЦЖ, corynebacterium parvum. Однако первые положительные результаты появились лишь после использования препаратов рекомбинантного интерферона-a, которые стали применяться с 1984 г. Основаниями для их применения явились данные о механизмах действия интерферонов, среди которых выделяют прямое антипролиферативное действие, стимуляцию активности естественных клеток-киллеров, регулирование процессов восстановления структурных дефектов ДНК, антиангионеогенез.
   Целью настоящего обзора является анализ данных, полученных к настоящему времени при выполнении международных рандомизированных исследований, выполненных ведущими кооперативными группами США и Европы и посвященных возможности профилактики метастазов МК у больных с неблагоприятным прогнозом заболевания рекомбинантным интерфероном-a_2а (Роферон-А).
   Как указывалось, первое исследование было начато в США в 1984 г. Северной центральной исследовательской группой (NCCTG 83-7052) [2]. Объектом профилактического лечения были выбраны больные IIВ (T4NoMo) и III (TxN+Mo) стадиями МК после проведенного хирургического лечения, без признаков болезни. Согласно проекту исследования были использованы максимально переносимые дозы препарата: Роферон-А назначали в виде внутримышечной инъекции в дозе 20 MU/м2 3 раза в неделю в течение 3 мес (12 нед). В протокол изначально вошли больные с разными стадиями заболевания и заведомо отличающимся прогнозом. На это следует обратить внимание при интерпретации полученных результатов. Набор был завершен к 1989 г., общее число больных составило 262 человека. Статистический анализ материала проводился в 1995 - 1996 гг., когда средняя продолжительность наблюдения за больными превышала 6 лет и клинические данные были надежными. Полученные результаты свидетельствовали, что хотя в целом не удалось показать достоверных различий в общей (0В) и безметастатической выживаемости (БМВ) у больных, получавших Роферон-А, по сравнению с контрольной группой, в то же время было зарегистрировано некоторое улучшение показателей выживаемости в той "лечебной" (т.е. опытной) подгруппе, в которую входили больные с клинически выявленными метастазами в регионарные лимфоузлы. Исследователи объясняли это ограниченным числом пациентов, включенных в протокол. С другой стороны, отсутствие достоверного эффекта от профилактической терапии в данной работе отчасти может быть связано также с отсутствием интенсивной вводной фазы, а также недостаточной длительностью лечения, несмотря на высокие однократные дозы. Таким образом, были получены первые данные, подтверждающие гипотезу о принципиальной возможности использования интерферонов в качестве профилактического средства при МК, однако неоднозначность представленных результатов требовала дальнейшего изучения.
   В 1990 г. были инициированы сразу три исследования, охватившие весь спектр больных МК, которым показана профилактическая терапия. Одно из них (WHO 16) проводилось Меланомной кооперативной группой ВОЗ [1]. Его целью стало изучение эффективности профилактической иммунотерапии рекомбинантным интерфероном-a-2а у больных с III стадией заболевания после хирургического излечения регионарных метастазов. Роферон-А назначали в дозе 3 MU/M² подкожно 3 раза в неделю на протяжении 36 мес. В исследование было включено 444 больных. Общая доза препарата за 3 года лечения соответствовала по своей величине суммарной дозе предыдущего исследования (NCCTG 83-7052). Непосредственные результаты протокола Меланомной группы ВОЗ показали отсутствие достоверного эффекта от проводившегося профилактического лечения на естественное неблагоприятное течение болезни при оценке общей выживаемости. В то же время сравнение безметастатической выживаемости у больных выявило на уровне пограничной достоверности улучшение этого показателя в "лечебной" группе, что свидетельствовало в пользу иммунопрофилактики метастазов МК. Однако длительность сдерживающего эффекта оказалась напрямую связана с общей продолжительностью лечения, т.е. после отмены препарата консолидирующего эффекта не наступало и показатели безрецидивной выживаемости в обеих группах выравнивались при дальнейшем наблюдении. Одновременно было показано, что длительное применение малых доз препарата хорошо переносилось и не ухудшало качество жизни больных. На основании полученных данных было сделано предположение, что эффект профилактической терапии интерфероном-a может зависеть от дозы препарата и стадии заболевания. Это означает, что низкодозовые режимы лечения обладают иммуномодулирующим потенциалом и должны быть эффективны при длительном применении у больных с локализованной формой болезни, до возникновения у них рецидивов и метастазов, тем более, что такое лечение хорошо переносится и является относительно безопасным. В то время как при развитии метастатической болезни требуется выраженный антипролиферативный эффект, который интерферон оказывает в высоких дозах. Эти предварительные выводы были подтверждены в ходе дальнейших исследований.
   Как было уже отмечено, параллельно с изучением, осуществляемым Меланомной группой ВОЗ, проводились два исследования в рамках национальных программ Австрии и Франции, которые подтвердили эффективность малых доз Роферона-А у больных с МК неблагоприятного прогноза. Оба протокола представляли собой многоцентровые рандомизированные исследования, включавшие больных с локальной формой заболевания (IIА и IIВ стадия) после иссечения у них первичной опухоли. В протокол Французской кооперативной меланомной группы за период с 1990 по 1994 г. было включено 489 больных [3]. Как "лечебная", так и контрольная группы были хорошо сбалансированы по основным факторам прогноза МК. Роферон-А назначался в виде подкожных инъекций в однократной дозе 3 MU 3 раза в неделю в течение 18 мес. К моменту окончательного анализа полученных данных средняя продолжительность наблюдения за больными составила 5 лет. Результаты анализа позволили сделать следующие основные выводы: использование интерферона-a_2а в "лечебной" группе привело к значительному увеличению безрецидивного периода (р = 0,03), а также улучшило общую выживаемость больных по сравнению с контрольной группой. Так, за время наблюдения в "лечебной" группе было зафиксировано 100 случаев возникновения рецидивов и метастазов, а 59 больных умерло от прогрессирования заболевания. За то же время в контрольной группе аналогичные цифры составили 119 и 76 соответственно. Показатели частоты метастазирования за 3 года в 1-й и 2-й группах больных оказались равны 32 и 44% соответственно, а 3-летняя смертность составила 15% в "лечебной" группе и 21% в контроле.
   Также было отмечено, что использованный режим лечения хорошо переносился больными и не ухудшал качество их жизни. Среди наиболее часто выявляемых побочных явлений были выделены: гриппоподобные симптомы (52%), астенические состояния (48%), головная боль (33%), тошнота и рвота (19%), депрессия (16%). Однако лишь у 10% пациентов отмечались 3-я и 4-я степени токсичности по шкале ВОЗ, что потребовало снижения дозы или отмены препарата.
   Полученные данные были подтверждены в ходе анализа результатов исследования, проведенного Австрийской кооперативной меланомной группой [5]. Этот протокол отличался от французского лишь меньшим числом включенных больных (311 человека) и некоторыми изменениями в схеме лечения, общая продолжительность которого была сокращена до 1 года с введением более интенсивной вводной фазы.
   Основные выводы, сделанные в этом исследовании, заключались в том, что с высокой степенью достоверности было показано уменьшение частоты метастазирования и удлиннение безрецидивного периода у больных, получавших в послеоперационном периоде Роферон-А по сравнению с контрольной группой (р = 0,02). Говоря о побочных явлениях, было отмечено, что большинство пациентов предъявляли жалобы на гриппоподобные симптомы, такие как недомогание, лихорадка, тошнота, причем отмечались в основном 1-я и 2-я степени токсичности по шкале ВОЗ, что не требовало снижения дозы или отмены препарата.
   Подводя итог представленным в обзоре работам, следует еще раз подчеркнуть: несмотря на то, что больные МК, толщина которой превышает 1,5 мм, без клинических признаков поражения лимфоузлов, имеют относительно благоприятный прогноз, вероятность развития у них метастазов в течение 10 лет после иссечения первичной опухоли составляет более 50%.
   Результаты проведенных кооперированных исследований убедительно показывают, что длительное лечение малыми дозами интерферона-a_2а является эффективным средством профилактики метастазов МК у таких больных с неблагоприятным прогнозом заболевания, однако реализация иммуномодулирующего действия возможна лишь при длительном, непрерывном использовании на ранней, локальной стадии заболевания (IIА и IIВ). В этих случаях может быть рекомендовано использование малых доз интерферона-a_2а (Роферона-А) по 3 MU 3 раза в неделю. Длительность лечения должна составлять не менее 1 года. Такое лечение хорошо переносится, не ухудшает качества жизни больных и может проводиться самостоятельно на дому под контролем показателей крови.
   Что же касается больных с локо-регионарной стадией МК, то представленные результаты однозначно свидетельствуют о неэффективности как длительного лечения малыми дозами интерферона, так и короткого лечения высокими дозами препарата в этой группе больных. В то же время имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют считать целесообразной оценку эффективности длительного лечения высокими дозами в сочетании с интенсивной вводной фазой на примере использования рекомбинантного интерферона-a_2b[4].   

Литература:

   1. Cascinelli N, Bufalino R, Morabito A, et al. Results of adjuvant interferon study in WHO melanoma programme. Lancet 1994;343:913-4.
   2. Creagan ET, Dalton RJ, Ahmann DL, et al. Randomized, surgical adjuvant clinical trial of recombinant interferon alfa 2 a in selected patients with malignant melanoma. J Clin Oncol 1995;13:2776-83.
   3. Grob JJ, Dreno B, de la Salmoniere P, et al. Randomised trial of interferon a-2a as adjuvant therapy in resected primary melanoma thicker than 1.5 mm without clinically detectable node metastases. Lancet 1998;351:1905-10.
   4. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et.al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: The Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 1996;14:7-17.
   5. Pehamberger H, Soyer HP, Steiner A, et al. Adjuvant interferon alfa-2a treatment in resected primary stage II cutaneous melanoma. J Clin Oncol 1998;16:1425-9.