Проблема лечения диссеминированных форм почечно-клеточного рака (ПКР) по-прежнему занимает чрезвычайно важное место в клинической онкологии. Об этом свидетельствует то, что в России рак почки по темпам прироста онкологической заболеваемости устойчиво занимает 3-е место и в 50% всех случаев уже имеет или приобретает позднее метастатический характер. Показатели выживаемости больных с метастазами также разочаровывают: общая и 5-летняя выживаемость, как правило, не превышают 12 мес и 5% соответственно

В настоящее время неспецифическая иммунотерапия с использованием интерферонов а (ИНФ) и интерлейкина 2 (ИЛ2) как в монорежимах, так и в комбинациях является стандартом лекарственного лечения диссеминированного ПКР при относительно невысокой частоте объективных эффектов — всего 18—20%.

ИЛ2 — цитокин, синтезируемый Т-лимфоцитами, преимущественно Т-хелперами (CD4+), после их активации. Иммуномодулирующий  эффект  ИЛ2 сводится к стимулированию клональной пролиферации антигенспецифических Т-клеток, усилению цитотоксической активности Т-лимфоцитов, NK и моноцитов, регуляции продукции интерферона а, пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов.

ИФНа — другой цитокин, вырабатываемый макрофагами и В-лимфоцитами, стимулирует экспрессию антигенов глюкокортикостероидов (ГКС) 1 класса на клеточных мембранах лимфоидных элементов и опухолевых клеток, повышает активность CTL (цитотоксических лимфоцитов), регулирует взаимодействия с другими цитокинами в процессе формирования противоопухолевого иммунного ответа. Также описывается его антиангиогенная (подавление экспрессии VEGF и bFGF) и антипролиферативная активность.

Предполагается, что иммуномодулирующий эффект является основным в реализации противоопухолевого действия ИЛ2 и ИНФ.  

За последние 15 лет проведено огромное число клинических исследований, с помощью которых пытались ответить на вопросы о наиболее оптимальных режимах введения этих препаратов и целесообразности их совместного применения. Мы остановимся лишь на крупных рандомизированных исследованиях, обладающих высоким уровнем доказательности.

В рандомизированном исследовании, проведенном в Национальном раковом институте США, эффективность монотерапии ИЛ2 изучалась у 400 больных в режиме высокодозных (720000 МЕ/кг) и низкодозных (72000 МЕ/кг) внутривенных болюсных инфузий, а также в режиме подкожного введения (низкие дозы).

 Хотя при высокодозном болюсном введении ИЛ2 объективные эффекты регистрировались достоверно чаще (21%), чем при других способах введения (13 и 10% соответственно), достоверность различий между показателями была слабой (p=0,048) и данное преимущество не трансформировалось в улучшение общей выживаемости больных. При этом терапия высокими дозами ИЛ2 сопровождалась выраженной токсичностью. И хотя в данном исследовании не зарегистрировано ни одного случая смерти вследствие токсических осложнений, в более ранних исследованиях сообщалось о 4% летальности в результате токсических реакций при использовании высокодозных режимов терапии.

Основным аргументом в пользу высокодозных режимов ИЛ2 являются данные отдельных авторов о регистрации объективных эффектов у пациентов с большим объемом опухолевого поражения и о более высокой продолжительности полных ремиссий, которые не отражаются на показателях общей выживаемости больных в группе.

С целью уменьшения токсичности терапии ИЛ2 некоторые исследователи использовали метод длительных внутривенных инфузий и получили результаты, сопоставимые с таковыми при болюсном или подкожном способе введения данного цитокина. Однако подкожный метод представляется более предпочтительным ввиду лучшей переносимости.  

К настоящему времени накоплен достаточный опыт применения ИФНа2 в монорежиме у пациентов метастатическим ПКР. При мета-анализе результатов лечения 1600 больных, получавших ИНФ, частота объективных эффектов составила 15% [30]. Более ранние исследования показали, что использование ИНФ в разовой дозе < 3 млн МЕ (3 раза в неделю) малоэффективно, а увеличение разовой дозы этого цитокина > 10—12 млн МЕ не сопровождается повышением противоопухолевой активности и не дает никаких преимуществ. Данные нашего отделения свидетельствует о 14% общей эффективности монотерапии ИФНа при лечении 106 больных диссеминированным ПКР.  

Попытки комбинированного использования ИЛ2 и ИНФ не привели к существенному повышению эффективности иммунотерапии подхода и улучшению выживаемости больных. В немногочисленных рандомизированных исследованиях, в которых проводилось прямое сравнение комбинации ИЛ2+ИНФ с однокомпонентными режимами этих же цитокинов, противоопухолевая активность ИЛ2+ИНФ колебалась от 10 до 19% .

 По результатам двух рандомизированных исследований добавление 5-фторурацила в комбинацию ИЛ2+ИНФ не сопровождалось достоверным увеличением частоты объективных эффектов, которая варьировала от 2 до 31%.  В одном исследовании трехкомпонентный режим способствовал значительному улучшению показателей выживаемости, в то время как в другом не оказывал существенного влияния на продолжительность жизни пациентов.

 Столь противоречивые  непосредственные и отдаленные результаты лечения в первую очередь могут объясняться как многообразием форм клинического течения заболевания, так и отсутствием единых критериев стратификации больных на этапе рандомизации в различные исследования. Необходимо учитывать, что больные диссеминированным ПКР представляют собой достаточно гетерогенную группу с различными исходными клиническими и лабораторными характеристиками, определяющими продолжительность жизни. Во многих исследованиях убедительно доказано влияние ряда прогностических параметров на результаты лечения и выживаемость больных ПКР. Ранее не леченные больные с хорошим исходным соматическим статусом, ограниченной степенью распространения болезни, длительным безрецидивным периодом после выполнения радикальной нефрэктомии имеют более благоприятный прогноз.

По нашим данным, выживаемость у 106 больных метастатическим ПКР, получавших интерферонотерапию, определялась именно этими параметрами. При ECOG=0 медиана выживаемости достигала 44 мес, в то время как при ECOG>2 она не превышала 5 мес (p<0,05). При увеличении числа пораженных метастазами органов и уменьшении продолжительности безрецидивного периода после радикальной нефрэктомии (<12 мес) выживаемость больных падала с 25 до 8 мес и с 27 до 9 мес соответственно (р<0,05).

Особенности биологического поведения, характеризующиеся возможностью возникновения спонтанных регрессий и стабилизаций, не связанных с лечением заболевания, требуют от исследователей более осторожной оценки эффективности проводимой терапии и внедрения единой прогностической модели для стратификации больных. В свою очередь это способствовало бы более корректному сравнению результатов различных исследований.

В 1999 г. R. Motzer на основании многофакторного анализа выделил 5 независимых параметров, коррелирующих с выживаемостью 670 больных диссеминированным ПКР, наблюдавшихся в Memorial Sloan-Kettering онкологическом центре с 1975 по 1996 г.

Соматический статус по шкале Карновского <80%, превышение в >1,5 раза нормального уровня ЛДГ, высокая концентрация скорректированного кальция в сыворотке крови (>10 мг/дл), уровень Hb <13 г/дл и отсутствие в анамнезе нефрэктомии являлись неблагоприятными прогностическими факторами. Далее эти факторы риска были использованы для распределения пациентов на три различные прогностические группы. Выживаемость больных, у которых отсутствовали все факторы, ассоциированные с плохим прогнозом, оказалась достоверно более высокой (табл. 1).

Таблица 1. Прогностическое значение факторов риска у пациентов диссеминированным раком почки и показатели выживаемости 

Прогноз	Факторы риска	3-х летняя Выжива-емость,  %	Медиана выжива-емости,  мес
Плохой	3 и более	0	4
Умеренный	1 или 2	7	10
Благоприятный	Нет	31	20

В дальнейшем этот же автор усовершенствовал данную прогностическую модель и продемонстрировал, что она может быть успешно использована и для пациентов, которым проводится иммунотерапия ИФН. В анализ были включены 463 пациента, получавших лечение ИНФ в рамках 6 проспективных клинических исследований. Время от установления диагноза рака почки до начала терапии <1 года оказалось более значимым неблагоприятным фактором прогноза, чем отсутствие в анамнезе нефрэктомии. Медиана выживаемости больных в группах плохого, умеренного и благоприятного прогноза составляла 5, 14 и 30 мес соответственно.

Можно сделать вывод, что терапия ИФН у больных с плохим прогнозом практически неэффективна.

На данном этапе предложенная модель рассматривается в качестве универсальной при стратификации пациентов, определении дизайна и интерпретации результатов рандомизированных исследований, в которых эффективность новых лекарственных подходов сравнивается со стандартной терапией ИФН.

Яркой иллюстрацией использования разных прогностических моделей при стратификации больных являются противоположные результаты двух рандомизированных исследований, в которых сравнивалась эффективность иммунотерапевтических режимов, включающих комбинацию ИЛ2+ИНФ, с монотерапией тамоксифеном (см. табл. 2).

Таблица 2. Результаты рандомизированных исследований, посвященных оценке эффективности иммунотерапевтических режимов и монотерапии тамоксифеном

И хотя лечебные группы внутри каждого исследования были хорошо сбалансированы между собой по различным прогностическим критериям, в одном из исследований показатели выживаемости больных не зависели от вида терапии,  в то время как в другом эффективность комбинации ИЛ2+ИНФ была достоверно выше, чем таковая гормонотерапии. Видимо, в первом исследовании преобладали больные с плохим прогнозом, у которых иммунотерапевтическое воздействие не оказывает положительного влияния.

Различным гистологическим вариантам опухоли свойственны определенные генетические нарушения, которые также могут определять эффективность лекарственной терапии. Предполагается, что светлоклеточный вариант ПКР более чувствителен к иммунотерапевтическому воздействию, чем папиллярный или хромофобный. Прогностическое значение гистологического варианта опухоли сейчас также анализируется.

 В рандомизированных клинических исследованиях активно изучаются более специфические иммунотерапевтические подходы — вакцинотерапия и моноклональные антитела к различным опухолевым мишеням. Предварительные результаты пока указывают на то, что аутологичные вакцины на основе дендритных клеток или комплекса опухолевых антигенов и протеинов теплового шока (HSPPC-96) могут обладать противоопухолевой активностью у отдельных больных.

Дендритные клетки являются "профессиональными" антигенпрезентирующими клетками, которые представляют опухолевый антиген в контексте с молекулой MHC I класса цитотоксическим лимфоцитам (CTL) и активируют последние благодаря наличию на своей поверхности ко-стимулирующих молекул семейства В7 (CD80, CD86). На данном этапе этот подход представляется перспективным и удобным, так как дендритные клетки можно выделять из мононуклеаров периферической крови, генерировать в достаточном количестве в присутствии GM-CSF/IL4 и обрабатывать лизатом из опухолевых клеток, содержащим опухолевые антигены.  Из 6 больных, которым проводилась вакцинация по данной методике в нашем отделении, у 2 ранее леченных пациентов зафиксированы стабилизации заболевания сроком 4+ и 6 мес.

В настоящее время пересмотрено значение хирургического метода в лечении больных метастатическим ПКР.  Теоретическими предпосылками для выполнения паллиативной нефрэктомии перед началом системного лечения послужили данные о резистентности первичной опухоли к иммунотерапии, целесообразности уменьшения объема опухолевой массы и удаления источника возможного метастазирования. Хирургический этап также дает возможность получить опухолевый материал для последующего использования в специфической иммунотерапии (аутологичная вакцинотерапия).

В двух международных рандомизированных исследованиях убедительно доказана необходимость выполнения паллиативной нефрэктомии у больных с хорошим соматическим статусом (ECOG=0—1) перед началом терапии ИФН. Медиана выживаемости была достоверно выше в "хирургических" группах (табл. 3).

Таблица 3. Рандомизированные исследования, в которых изучалась роль паллиативной нефрэктомии у больных диссеминированным ПКР 

Исследование	Группа больных	Число боль- ных	Выжива-  емость, мес
SWOG 8949	Нефрэктомия +ИФН	83	12 p=0,05
	ИФН		8
EORTC 30947	Нефрэктомия +ИФН	241	17 р<0,05
	интерферон		7

 

У пациентов с единичными или солитарными метастазами также обсуждаются возможности радикального хирургического удаления метастазов. По данным разных авторов, при радикальном хирургическом вмешательстве 5-летняя выживаемость может достигать 25—44%. И хотя этот подход может быть использован лишь в редких случаях, поскольку чаще приходится наблюдать множественный характер метастатического поражения, выбор хирургического метода должен основываться на принадлежности больного к той или иной прогностической группе. Вряд ли операция будет способствовать увеличению продолжительности жизни пациентов с агрессивным течением заболевания, когда существует вероятность появления новых метастазов уже в ранние сроки после хирургического лечения.

Проведенный нами ретроспективный анализ, в котором оценивали характер прогрессирования заболевания при проведении терапии ИНФ у 31 больного с единичными метастазами рака почки в легкие, показал, что на первом этапе этим пациентам целесообразно проводить иммунотерапию.

Данная тактика, с одной стороны, позволяет исключить пациентов с ранним (<6 мес) системным прогрессированием болезни, которое в нашем исследовании наблюдалось в 26% случаев, а с другой — выделить группу больных, которым целесообразно проводить хирургическое удаление быстрорастущих единичных метастазов при отсутствии появления новых очагов (11% больных). В остальных случаях (67%) регистрировались как объективные эффекты, так и длительная (>6 мес) стабилизация при медиане времени до прогрессирования заболевания 14 мес. У 15% пациентов стабилизация была весьма продолжительной — 2 года и более. Медиана выживаемости во всей группе — 31 мес.

Рассуждая о значении хирургического лечения после достижения частичной ремиссии или продолжительной стабилизации, можно предположить, что операция, направленная на элиминацию оставшихся после лекарственного лечения единичных метастатических образований, способствовала бы увеличению продолжительности безрецидивной и общей выживаемости.

В последние годы несколько расширились представления о молекулярно-генетических механизмах, лежащих в основе возникновения ПКР. У 2% больных рак почки является частью наследственного синдрома von Hippel-Lindau (VHL) — аутосомно-доминантного заболевания, обусловленного инактивацией одноименного супрессорного гена (3p25) вследствие его герминальной мутации. При светлоклеточном раке, который является доминирующим гистологическим вариантом (70—80%) ПКР, также наблюдается инактивация VHL-гена, но уже вследствие соматических мутаций или метилирования гена. По данным разных авторов, соматические мутации VHL-гена обнаруживаются у 50—70% больных спорадическими формами светлоклеточного рака почки.  При других гистологических вариантах ПКР (папиллярный и хромофобный рак), которые встречаются в 15 и 5% случаев соответственно, мутации VHL-гена не выявляются. Предполагается, что инактивация данного гена является ранним и ключевым событием канцерогенеза при светлоклеточном раке.

Белковый продукт VHL-гена (pVHL) в нормальных условиях обеспечивает внутриклеточную регуляцию уровня HIF (фактора индуцируемого гипоксией), связываясь с последним и инактивируя его. Соответственно потеря функциональной активности VHL-гена сопровождается внутриклеточной аккумуляцией HIF с последующей активацией ряда генов, ответственных за синтез сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) и других факторов (TGFa/IGF), регулирующих процессы ангиогенеза и опухолевой пролиферации. Возможно, данный механизм объясняет избыточную опухолевую васкуляризацию при ПКР и обосновывает использование антиангиогенных препаратов в лечении данного заболевания.

 Препарат SU 011248 ингибирует фермент тирозинкиназу интрацеллюлярной части многих рецепторов, включая VEGFR, PDGFR, KIT и Flt3. SU 011248 был использован для лечения больных метастатическим раком почки с прогрессированием болезни после 1-2 режимов иммунотерапии. Лечение проводили до появления признаков прогрессирования или токсичности. Из 63 больных, включенных в исследование, у 21 (33%) отмечен объективный противоопухолевый эффект и еще у 23 (37%) — стабилизация процесса более 3 мес. Из 21 больного с объективным эффектом у 14 он сохраняется в течение 4+ — 12+ мес.

Медиана времени до прогрессирования (1-годичная выживаемость) составила 8,3 мес и 65% соответственно. Наиболее частыми осложнениями были слабость и умеренное снижение фракции выброса левого желудочка. Не отмечено признаков кровотечения или тромбоэмболии. 

Авторы считают, что SU 011248 — малотоксичный и эффективный препарат для лечения больных раком почки. В настоящее время проводится рандомизированное исследование, в котором больные метастатическим ПКР в качестве терапии первой линии будут получать ИФН или ИФН+SU 011248.

BAY 43-9006 (сорафениб) был создан для прицельного ингибирования Raf-киназы, которая играет активную роль в стимуляции пролиферации и активации ангиогенеза. Недавно было обнаружено, что сорафениб ингибирует тирозинкиназу рецепторов VEGF и PDGF. Известны предварительные результаты лечения 89 больных ПКР, которые получали сорафениб в рамках большого исследования препарата у больных с резистентными к лекарственной терапии опухолями.

После 12 нед приема препарата у 37 (42%) больных метастатическим раком почки отмечено уменьшение размеров опухоли на 25% и более, у 45 (51%) — стабилизация. У 88% больных отсутствуют признаки прогрессирования заболевания при сроке лечения 24 нед. Наиболее частыми побочными эффектами были кожная сыпь, слабость и диарея.

Авторы делают вывод, что сорафениб — перспективный препарат для лечения больных метастатическим раком почки и нуждается в дальнейшем изучении.

Еще одним интересным исследованием у больных метастатическим ПКР является использование комбинации бевацизумаба (моноклональные антитела к VEGF) и эрлотиниба (ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста).

Интересно, что применение бевацизумаба и гефитиниба (другой ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста) в монорежимах оказалось малоэффективным при метастатическом раке почки (частота объективного эффекта — < 10 и 0% соответственно). Лечение данной комбинацией получили 62 больных с прогрессированием процесса после проведения не более чем одного режима иммунотерапии или другого системного лечения. Оценка эффективности лечения  проведена у 58 больных, которым закончено 2 курса лечения (8 нед). Частичные регрессии зарегистрированы у 12 (21%) больных, стабилизация — у 38 (66%). Без признаков прогрессирования лечатся 50% больных в течение одного года. Основными проявлениями токсичности 3-4 степени являются кожная сыпь (13%), диарея (10%), тошнота и рвота (10%), повышение АД (8%) и кровотечения (5%).

Авторы считают, что комбинация бевацизумаб+эрлотиниб обладает выраженной противоопухолевой активностью и нуждается в дальнейшем изучении у больных метастатическим раком почки.

К сожалению, другой антиангиогенный препарат — талидомид — при проведении рандомизированного исследования оказался малоэффективным. В сравнении с низкими дозами ИФН противоопухолевая активность комбинации талидомид+ИФНa была ниже.

Продолжается изучение и других препаратов с биологической направленностью при раке почки, в частности ССI-779 (темзиролимус) — ингибитор mTOR-киназы, которая также, как и pVHL, регулирует активность HIFа, или инфиксимаба — моноклональные антитела к ТNFа (фактор некроза опухолей а).

Таким образом,  проведенные за последнее десятилетие рандомизированные и ретроспективные исследования, а также глубокий анализ их результатов уже позволили ответить на ряд важных вопросов о предпочтительности того или иного иммунотерапевтического режима, значении прогностической модели и месте хирургического метода при метастатическом ПКР. Оставаясь оптимистами, мы надеемся, что некоторые из изучаемых подходов, основанных на понимании механизмов канцерогенеза при диссеминированном ПКР, будут более успешными в сравнении с теми, которые уже имеются в арсенале практических врачей-онкологов.

Авторы: Д.А. Носов, С.А. Тюляндин
ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН