Лечение инвазивного рака мочевого пузыря — актуальная проблема онкоурологии. Стандартным видом лечения в этой ситуации остается радикальная цистэктомия с различными методами деривации мочи. Вместе с тем существует множество публикаций о возможности проведения органосохраняющее лечения, результаты которого в определенных группах пациентов не уступают таковым после удаления органа. Сочетание эндоскопической хирургии, химио-, лучевой терапии позволяет не только добиться высоких показателей отдаленной выживаемости, но и сохранить собственный функционирующий мочевой пузырь.

Появление в клинической практике химиопрепаратов (гемцитабин, таксаны) высокоэффективных в отношении переходно-клеточного рака, дает надежду на повышение эффективности комбинированного лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря.

В исследование было включено 69 больных раком мочевого пузыря в стадии Т2а—4аN0M0. Среди них было 59 мужчин и 10 женщин, средний возраст больных — 59 лет. Характеристика больных представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика больных

Показатель	ТУР +2 курса ПХТ+ химиолучевая терапия	3 курса ПХТ + химиолучевая терапия	Всего
Количество больных, м./ж.	31 26/5	38 33/5	69 59/10
Средний возраст, годы	60	58	59
Стадия:
Т2а	13	6	19
Т2в	9	6	15
Т3а	6	19	25
Т3в	2	5	7
Т4а	1	2	3
Функция почек:
сохранена	25	27	52
нарушена	6	11	17
Степень дифференцировки:
G1	6	7	13
G2	14	19	33
G3—4	11	12	23

 

Примечание: ТУР — трансуретральная резекция, ПХТ — полихимиотерапия.

В зависимости от местного распространения опухоли больные распределись следующим образом: у 34 (49%) пациентов заболевание было ограничено стенкой мочевого пузыря (Т2а—2в), у 25 (36%) имелась микроинвазия паравезикальной клетчатки (Т3а) и у 10 (15%)  — макроскопическое прорастание стенки органа (Т3в) или инвазия предстательной железы (Т4а).

Нарушение оттока мочи, связанное со сдавлением одного из устьев мочеточника опухолью, было у 17 (25%) пациентов. После установления диагноза и перед началом специфического лечения 10 (15%) из них выполнена чрескожная пункционная нефростомия под ультразвуковым контролем. У 2 больных выявлена гидронефротическая трансформация с одной стороны. У 5 больных имелась умеренная пиелоэктазия, которая нормализовалась после начала противоопухолевого лечения.

Во всех случаях гистологически верифицирован переходно-клеточный рак. Высокодифференцированные опухоли (G1) были лишь у 13 (19%) больных, в остальных случаях новообразования состояли из умеренно-, низко- и недифференцированных клеток (G2—4).

Исследование носило пилотный характер. Изучали эффективность органосохраняющей терапии. Применяли два варианта лечения. Первый вариант заключался в последовательном выполнении ТУР экзофитной части опухоли, проведении 2 курсов ПХТ и последующей химиолучевой терапии. Показанием для назначения этого метода органосохранной терапии являлось наличие солитарной опухоли, размером не более 5 см, располагающейся в пределах органа, или с наличием микроинвазии окружающей клетчатки (предстательной железы). Схема лечения представлена на рис. 1.

Рис. 1. Схема комбинированного лечения (ТУР, 2 курса химиотерапии, сочетанная химиолучевая терапия) инвазивного рака мочевого пузыря

Целью ТУР было максимальное удаление части новообразования, растущей в просвет органа. Резекция опухоли проводилась последовательно в два этапа. На первом этапе резецировалась экзофитная часть образования, на втором — основание опухоли. После получения гистологического подтверждения мышечной инвазии опухоли больным проводилось два курса системной химиотерапии по схеме гемзар/цисплатин (гемзар — 1000 мг/м2 в 1,8,15-й день, цисплатин — 70 мг/м2 во 2-й день, рецикл — на 29-й день). Для консолидации достигнутого эффекта больным назначалась химиолучевая терапия. Дистанционная лучевая терапия проводилась на ускорителе фирмы "Philips" SL-20 или "Siemens" SL-75 методом дневного дробления дозы на область мочевого пузыря. Дневная доза подводилась дважды по 1 Гр, 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 60—66 Гр. Размер поля 8х10 или 10х10см. Расстояние "источник — центр ротации" — 100 см. В первую и последнюю 5-дневку проведения лучевой терапии дважды внутривенно вводился цисплатин в дозе 100 мг/м2, сенсибилизирующий опухоль к действию ионизирующего излучения.

Другой вариант комбинированного лечения применялся у больных с опухолями > 5 см либо с мультифокальным поражением мочевого пузыря. Лечение состояло из ряда последовательных этапов (рис. 2).

Рис.  2. Схема комбинированного лечения (3 курса химиотерапии + сочетанная химиолучевая терапия) инвазивного рака мочевого пузыря. Tax/Cis — таксотер/цисплатин, Gem/Cis — гемзар/цисплатин

Первоначально всем пациентам назначалось три курса системной ПХТ. Применялись схемы: гемзар/цисплатин и таксотер/цисплатин (таксотер — 75 мг/м2 в 1-й день, цисплатин — 75 мг/м2 в 1-й день, рецикл на 22-й день). Цель неоадъювантной химиотерапии — уменьшение объема опухоли и воздействие на возможные микрометастазы, не определяемые лучевыми методами диагностики. Через 3—4 нед после завершения химиотерапии больных госпитализировали для обследования и продолжения лечения. В случае полной регрессии (ПР) заболевания, проводилась дистанционная лучевая терапия с сочетанным введением цисплатина по той же методике, что и в предыдущей группе. Консервативное лечение также могло быть назначено больным, у которых по данным УЗИ, компьютерной томографии (КТ) и цистоскопии не визуализировалось опухолевых образований, но биопсия из ложа опухоли выявляла микроочаги переходно-клеточного рака. Таким образом, микроскопическое наличие опухоли после неоадъювантной химиотерапии не являлось противопоказанием к проведению консервативного лечения. Решение о продолжении органосохраняющей терапии принималось совместно с пациентом, после обсуждения возможных вариантов лечения и прогноза. При наличии макроскопически определяемых остаточных образований больным рекомендовалось удаление мочевого пузыря.

Непосредственные результаты лечения оценивались через 3 и 6 мес. после его окончания. Для определения объективной регрессии опухоли обязательным являлись пальцевое ректальное исследование, УЗИ, КТ малого таза, цистоскопия с биопсией. Все пациенты, у которых достигнута ПР опухоли через 3 мес после завершения органосохраняющей лечения, оставались под наблюдением. Выявление остаточной опухоли являлось показанием к продолжению лечения. В случае одиночного поверхностного резидуального образования больным выполнялась ТУР с последующей химиотерапией. Если имелась остаточная опухоль без четких границ с признаками инвазивного роста, пациентам предлагалась "спасительная" цистэктомия. Однако при наличии противопоказаний к операции или отказе от удаления мочевого пузыря больным назначалась системная химиотерапия.

Выраженность побочных эффектов в процессе органосохраняющей лечения оценивали по общим критериям токсичности, разработанным Национальным институтом рака США (Common Toxicity Criteria, version 2.0).

После окончания терапии больные оставались под наблюдением. Контрольные осмотры проводились через каждые 3 мес в течение первых 2 лет, через 6 мес на 3-м году и затем ежегодно. При наличии остаточной опухоли, рецидива или при прогрессировании болезни этот график изменяли в зависимости от клинической ситуации. Помимо оценки проявлений основного заболевания, во время контрольных осмотров анализировали поздние лучевые реакции. Побочные реакции оценивали по шкале поздних лучевых осложнений, разработанной радиотерапевтической онкологической группой и Европейской организацией по исследованию и лечению рака (RTOG/EORTC Late Radiation Morbidity Scoring Scheme).

Из 69 больных, включенных в исследование, органосохраняющие лечение проведено 64 (92,7%). В их число вошли все пациенты (n=31) 1-й группы, которым проведена комбинированная терапия — ТУР, 2 курса ПХТ гемзар/цисплатин и химиолучевая терапия, а также 33 больных 2-й группы (n=38), в которой применялась комбинация — 3 курса ПХТ + химиолучевая терапия/цистэктомия. 5 больным — после неоадъювантного лечения выполнена радикальная цистэктомия. В табл. 2 представлены результаты 3 курсов системной химиотерапии.

Таблица 2. Регрессия опухоли после неоадъювантной химиотерапии

Схема химиотерапии	Количество больных	ПР	ЧР	Стаби-ли-зация
Гемзар/ Цисплатин	20	5	13	2
Таксотер/ Цисплатин	18	6	12	—

 

Органосохраняющее лечение проведено 11 больным с ПР и 23 пациентам — с частичной регрессией (ЧР) опухоли. Результаты органосохранной терапии, зарегистрированные через 3 и 6 мес после ее окончания, представлены в табл. 3.

Таблица 3. Результаты органосохраняющей терапии

Схема лечения	Количество больных	Результаты лечения, %
		через 3 мес		через 6 мес
		ПР	ЧР	ПР	ЧР
ТУР + 2 курса ПХТ+ химиолучевая терапия	31	21	10	26	5
3 курса ПХТ + химиолучевая терапия	38 *	19	14	23	10

 

* - 5 из этих больных выполнена радикальная цистэктомия.

Количество ПР через 6 мес после завершения лечения возросло, что, вероятно, связано с продолжающейся гибелью опухолевых клеток после химиолучевой терапии, а также с проведением адъювантной терапии. У всех пациентов с ПР после неоадъювантной химиотерапии подтверждено отсутствие опухолевого роста после завершения химиолучевого лечения.

Следует отметить удовлетворительную переносимость органосохраняющего лечения. Клинически значимые побочные эффекты суммированы в табл. 4.

Таблица 4. Побочные реакции комбинированного лечения

Токсичность (CTC, version 2.0)	Степень	ТУР + 2 курса ПХТ + химио-лучевая терапия	3 курса ПХТ + химио-лучевая терапия
Нейтропения	II—IV	9 (29)	11 (29)
Тромбоци-топения	II—III	6 (19,4)	4 (10,5)
Дизурия	II—III	1 (3,2)	2 (6)
Учащенное мочеиспус-кание	II-III	1 (3,2)	-

 

Примечание: В скобках — процент больных.

Все побочные реакции относительно легко устранялись соответствующим лечением или изменением плана комбинированной терапии.

Редукция доз химиопрепаратов в процессе неоадъювантного лечения потребовалась 24 (34,8%) больным. Дистанционная лучевая терапия доведена до радикальной дозы 60—66 Гр у 60 (93,7%) пациентов. У 4 (6,3%) больных облучение прекращено на СОД 22; 56; 58 и 58 Гр соответственно в связи с развитием острых лучевых реакций III степени тяжести со стороны нижних мочевыводящих путей (дизурия, учащенное мочеиспускание). 46 (71,8%) больным в процессе лучевой терапии дважды вводился цисплатин в дозе 100мг/м2. У 2 пациентов доза редуцирована на 50% в связи с хронической почечной недостаточностью. 16 (25%) пациентам радиосенсибилизация не проводилась, причинами этого были: единственная функционирующая почка (2 больных), печеночная токсичность на неоадъювантном этапе (1), выраженная сердечно-сосудистая патология, лучевая терапия по месту жительства.

Длительность наблюдения в группах больных составила в среднем 34 и 30,2 мес соответственно. Показатели 3-летней общей и скорректированной выживаемости в 1-й группе совпали и были равны 83,3%; во 2-й группе они составили 61,7 и 73,4%.

За время наблюдения ни у одного больного не произошло сморщивания мочевого пузыря. Лишь у 2 (3%) пациентов отмечены поздние лучевые циститы II и III степени тяжести.

Мы оценивали также влияние местного распространения опухоли, гистологической дифференцировки опухолевых клеток, наличия пиелоэктазии в связи с опухолью, степени регрессии заболевания на выживаемость больных после органосохраняющей терапии. С этой целью мы объединили обе группы пациентов и сформированы две новые группы. В 1-ю группу вошли больные, у которых опухоль ограничена стенкой мочевого пузыря (Т2а—Т2б), во 2-ю — с распространением опухоли за пределы органа (Т3а—Т4а). По данным однофакторного анализа, влияние на выживаемость имеют стадия Т опухоли и степень ее регрессии после окончания органосохраняющего лечения (табл. 5).

Таблица 5. Влияние факторов прогноза на выживаемость

Критерий прогноза		3-летняя выжива-емость, %	Однофак-торный анализ  (log-rank test)	Много-фак-торный анализ  (Cox)
Стадия	Т2а—Т2б	90	р = 0,02	р = 0,037
	Т3а—Т4а	66
Степень дифферен-цировки	G1	90	p= 0,921	p= 0,884
	G2	69
	G3-4	84
Функция почек	Сохранена	86	р= 0,067	р= 0,09
	Нарушена	60
Степень регрессии	ПР	100	р=0,001	р= 0,001
	ЧР	45