Около 2—3% злокачественных опухолей у взрослых развивается в почке. В 85% случаев новообразования исходят из клеток проксимальных канальцев и представляют собой так называемую опухоль Гравица, гипернефрому или почечно-клеточный рак. В Нидерландах рак почки занимает 2-место среди урологических опухолей; ежегодно регистрируется 11 случаев заболевания на 100 000 населения. Мужчины болеют в 2 раза чаще, чем женщины, в основном в 5—7-м десятилетии жизни. Частота почечно-клеточного рака постепенно увеличивается. 5-летняя выживаемость при этой патологии достигает 60%. Однако при наличии метастазов 2-летняя выживаемость колеблется от 0 до 20%.
 
К моменту установления диагноза метастазы обнаруживаются уже у 20% пациентов, а в 25% случаев опухоль имеет местно-распространенный характер. Кроме того, у 1/3 больных локализованным раком почки после хирургического лечения появляются метастазы. Таким образом, около 50% пациентов, страдающих почечно-клеточным раком, рано или поздно будут нуждаться в комплексном лечении. Появление современных иммунотерапевтических методов, а также циторедуктивных хирургических вмешательств в составе мультимодального лечения диктует необходимость пересмотра стандартных подходов к метастатической болезни.
Несмотря на увеличение числа больных с объективным ответом на иммунотерапию, отдаленная выживаемость пациентов этой группы обычно не превышает 4—5%. Создается впечатление, что отбор больных имеет большее значение для прогноза, чем собственно лечебный подход. В больших рандомизированных протоколах продемонстрировано умеренное преимущество выживаемости при использовании интерферона а (ИФНα), при этом результаты исследований воспроизводимы.

Таким образом, в настоящее время необходимы более эффективные методы консервативного лечения при диссеминированном раке почки. В связи с этим встает вопрос: какие пациенты должны входить в группу сравнения (контроль), чтобы доказать реальное улучшение результатов лечения. Данной проблеме и посвящена настоящая статья.
 
В течение многих лет отсутствовала приемлемая стандартная терапия при диссеминированном раке почки. Около 10 лет назад, по мере появления публикаций о проспективных рандомизированных исследованиях, посвященных данной проблеме, ситуация стала медленно меняться.

ИФНα + винбластин против только ИФНα, исследование III фазы 178 больных диссеминированным раком почки были распределены на группы в зависимости от назначаемого лечения — ИФНα2a или ИФНα2a в сочетании с винбластином. ИФНα2a вводили внутримышечно в дозе 18 млн ЕД 3 раза в неделю, винбластин — внутривенно в дозе 0,1 мг/кг раз в 3 нед. Частота объективных ответов составила 11% у получавших монотерапию и 24% у пациентов, которым проводилось комбинированное лечение. 5-летняя выживаемость у 145 больных составила 9% независимо от вида терапии.

Соматический статус оказывал достоверное влияние на отдаленный прогноз: 13% пациентов со статусом 0 пережили 5 лет, по сравнению с 6 и 0% в группах больных со статусом 1 и 2 соответственно по шкале ВОЗ. Наиболее распространенным побочным эффектом в обеих группах были гриппоподобное состояние (95%), слабость (70%) и желудочно-кишечные расстройства (68%). Лейкопения чаще регистрировалась у больных, получавших комбинированное лечение (53%), чем у пациентов, которым проводилась терапия только ИФНα2a (30%).

Сделано заключение, что монотерапия ИФНα2a в указанных дозе и режиме обладает умеренной противоопухолевой активностью при диссеминированном почечно-клеточном раке. Комбинация ИФНα2a с винбластином удваивала частоту объективных ответов, но не увеличивала выживаемость. Токсичность (исключая лейкопению) и толерантность были одинаковы в обеих группах.
 
Использование ИФНα при диссеминированном раке почки обеспечивает объективный ответ в 10—20% случаев, что подтверждено результатами лечения в группе, получавшей монотерапию в приведенном выше исследовании. Возможно, имеется зависимость доза—ответ при использовании интерферонов у больных метастатическим почечно-клеточным раком: меньшие дозы эффективны менее чем в 10% случаев, в то время как более высокие дозы — в 20%. Комбинация ИФНα с винбластином увеличивала частоту объективных ответов в нескольких исследованиях II фазы до 16—36%.

Проспективное рандомизированное исследование подтвердило предварительные данные, продемонстрировав увеличение эффективности терапии до 24%. Более высокая частота ответов на комбинированное лечение обусловлена увеличением частоты неполных регрессий, в то время как полные регрессии зарегистрированы менее чем в 5% случаев. Это может объяснить, почему более высокая частота объективных ответов не приводила к увеличению медианы выживаемости по сравнению с таковой в группе больных, получавших монотерапию ИФНα2a.

В то же время медиана выживаемости 12 мес в обеих группах больных выгодно отличает данное исследование от других опубликованных исследований, в которых только больные с благоприятным прогнозом (хороший соматический статус, время от установления диагноза >1 года, только одна локализация метастазов, без предварительного проведения химиотерапии и без снижения массы тела) имели аналогичную медиану выживаемости.

ИФНα + винбластин против только винбластина, исследование III фазы. Комбинация ИФНα2a с винбластином индуцирует объективный ответ у больных диссеминированным раком почки. Однако ни одно проспективное рандомизированное исследование не доказало, что такое лечение увеличивает общую выживаемость. В данной работе сравнивали общую выживаемость после лечения ИФНα2a в сочетании с винбластином и после монотерапии винбластином у больных с распространенным почечно-клеточным раком.
 
Авторы проспективно разделили 160 больных местно-распространенным или метастатическим раком почки на группы в зависимости от терапии только винбластином или ИФНα2a в сочетании с винбластином в течение 12 мес или до прогрессирования заболевания. В обеих группах винбластин назначали внутривенно 0,1 мг/кг каждые 3 нед. В группе, получавшей комбинированное лечение, ИФНα2a вводили подкожно в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 1-й недели и в дозе 18 млн ЕД 3 раза в неделю со 2-й недели и все последующие недели. Пациентам, не способным переносить ИФНα2a в дозе 18 млн в 1 инъекции, дозу уменьшали до 9 млн ЕД.
 
Медиана выживаемости составила 67,6 нед у 79 больных, получавших ИФНα2a в сочетании с винбластином, и 37,8 нед у 81 пациента, которому проводилось лечение винбластином (р = 0,0049). Частота общего ответа — 16,5% в группе, получавшей ИФНα2a и винбластин, и 2,5% у больных, которым вводили только винбластин (р = 0,0025). Комбинированное лечение сопровождалось с конституциональными симптомами и отклонениями лабораторных показателей, случаев смерти от токсичности не зарегистрировано.

Сделано заключение, что комбинация ИФНα2a с винбластином эффективнее, чем только винбластин, при местно-распространенном или метастатическом почечно-клеточном раке.Это первое исследование, которое продемонстрировало, что выживаемость больных данной группы можно продлить с помощью ИФНα2a.

Это исследование показало, что использование ИФНα2a в комбинации с паллиативным режимом введения винбластина достоверно увеличивает общую выживаемость при распространенном раке почки по сравнению с монотерапией винбластином. Увеличение медианы выживаемости с 37,8 до 67,6 нед было статистически и клинически значимым; при этом несколько больных, у которых достигнута ремиссия, пережили 4 и 5 лет. Продолжительность жизни возросла во всей популяции пациентов, в том числе и у тех больных, у кого не зарегистрировано регрессии опухоли.

Аналогичное увеличение выживаемости отмечено в подгруппе больных, которым потребовалось уменьшение дозы ИФНα2a с 18 до 9 млн ЕД. Комбинированная терапия также сопровождалась более высокой частотой объективных ответов, полных ремиссий и увеличением времени до прогрессирования. Увеличение выживаемости не было сопряжено с летальностью и тяжелыми проявлениями токсичности. Терапия удовлетворительно переносилась, была удобна для амбулаторного применения, хотя у большинства больных, получавших комбинированное лечение, развивались осложнения, типичные для использования ИФНα, — слабость, лихорадка, гриппоподобные симптомы или обратимая гранулоцитопения.
 
Таким образом, в отличие от винбластина ИФНα— эффективный компонент комбинированной терапии диссеминированного почечно-клеточного рака. Это исследование подтвердило предварительные данные II фазы исследования EORTC (протокол EORTC 30882), в котором не установлена эффективность винбластина при метастатическом раке почки.

ИФНα ± цис-ретиноевая кислота (13-CRA), исследование III фазы. *
Рандомизированное исследование III фазы было предпринято для выявления преимуществ комбинированной терапии 13-CRA и ИФНα2a перед монотерапией ИФНα2a у больных распространенным почечно-клеточным раком.
 
284 больных были распределены на группы для лечения ИФНα2a в сочетании с 13-CRA или только ИФНα2a. ИФНα2a назначали ежедневно подкожно, начиная с дозы 3 млн ЕД. Каждые 7 дней дозу повышали на 3 млн ЕД, доводя ее до 9 млн ЕД. При развитии токсичности 2-й степени дозу более не увеличивали. Больным, получавшим комбинированное лечение, 13-CRA назначали перорально в дозе 1 мг/кг/сут в сочетании с ИФНα2a. Оценивали качество жизни больных.
 
Полная и частичная ремиссии достигнуты у 12% пациентов, получавших ИФНα2а в сочетании с 13-CRA, и у 6% больных, которым назначали только ИФНα2a (р = 0,14). Средняя продолжительность ответа (полные и частичные ремиссии) в группе, получавшей комбинированное лечение, составила 33 мес (от 9 до 50 мес), у леченных только ИФНα2а — 22 мес (от 5 до 38 мес; р = 0,03). 19% больных, получавших комбинацию ИФНα2a и 13-CRA, пережили 24 мес без признаков прогрессирования по сравнению с 10% пациентов, которым проводилась монотерапия ИФНα2a (р = 0,05). Медиана выживаемости в группе в целом — 15 мес, при этом различий в выживаемости между подгруппами не выявлено (р = 0,26). Качество жизни ухудшалось в первые 8 нед лечения, затем оно частично улучшалось. Более низкие оценки качества жизни были у получавших комбинированное лечение.

Сделано заключение, что увеличение частоты ремиссий и выживаемости при введении в схему лечения больных распространенным почечно-клеточным раком 13-CRA недостоверно.

* В статье указывается на отсутствие преимуществ лечения ИФНα в сочетании с 13-CRA по сравнению с монотерапией ИФНα Данное утверждение основано на данных Motzer R. et al. Phase III Trial of Interferon Alfa-2а With of Without 13-cis-Retinoic Acid for Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma, 2000). Однако в 2005 г. было завершено исследование EORTC 30951, в котором выявлено преимущество общей и безрецидивной выживаемости больных диссеминированным раком почки, получавших ИФНα в комбинации с 13-CRA, по сравнению с пациентами, которым проводилась монотерапия ИФНα(Прим. ред.).

Частота ответов, в том числе полных, у получавших ИФНα2а в сочетании с 13-CRA была выше, чем при монотерапии ИФНα2а. Более того, продолжительность эффекта у пациентов с полной или частичной ремиссией была большей при использовании комбинированного лечения по сравнению с монотерапией ИФНα2а. Однако общая частота объективных ответов у всех больных, включенных в исследование, оказалась низкой (9%) при отсутствии значимых различий между группами. 13-CRA способна увеличить продолжительность ответа на терапию ИФНα2а у пациентов с опухолью, чувствительной к ИФНα2а. Лечение, особенно комбинированное, сопровождалось ухудшением качества жизни.

Хотя не разработано стандартных методов лечения диссеминированного рака почки, многие больные этой группы получают терапию интерлейкином 2 (ИЛ2) или ИФНα. Данные цитокины являются единственными препаратами, способными в отдельных случаях вызывать регрессию опухоли. Однако неясно, у каких больных такая терапия наиболее эффективна, и каков оптимальный режим введения цитокинов.
 
Частота объективных ответов у больных распространенным почечно-клеточным раком в исследованиях II фазы колебалась от 0 до 30% при монотерапии ИФНα, от 0 до 37% при комбинации ИФНα2а и ИЛ2 и от 0 до 37% при трехкомпонентной комбинации ИФНα, ИЛ2 и фторурацила. Факторами, влияющими на эффективность, являлись различия в схемах лечения, размеры опухоли и критерии отбора больных. Влияние ИФНα2а на выживаемость противоречиво, однако в двух больших исследованиях III фазы выявлено, что терапия ИФНα2a приводит к увеличению выживаемости по сравнению с лечением винбластином или медроксипрогестеронацетатом (МРА).

Напротив, ни в одном рандомизированном исследовании III фазы не продемонстрировано преимуществ в выживаемости при использовании комбинированного лечения по сравнению с монотерапией ИФНα2а или ИЛ2 у больных распространенным почечно-клеточным раком. Комбинированное лечение увеличивало выживаемость в исследованиях II фазы, однако в рандомизированных исследованиях преимущества в выживаемости перед монотерапией не отмечено. Результаты данных работ подчеркнули необходимость проведения исследования III фазы для сравнительной оценки эффективности комбинированного лечения и монотерапии ИФНα2а или ИЛ2 у больных диссеминированным почечно-клеточным раком.

ИФНα против ИЛ2 и против ИФНα+ ИЛ2, исследование III фазы.
Рекомбинантный человеческий ИЛ2 и рекомбинантный человеческий ИФНα могут индуцировать значительную регрессию опухоли у ограниченного числа пациентов с диссеминированным почечно-клеточным раком. Авторы провели рандомизированное многоцентровое исследование для оценки эффекта каждого цитокина и их комбинации, а также определения группы пациентов, которым показана такая терапия.

425 больных диссеминированным раком почки были распределены на группы для лечения длительными внутривенными инфузиями ИЛ2, подкожными инъекциями ИФНα2а или комбинацией данных препаратов. Первичной целью исследования являлась оценка частоты объективных ответов, вторичной — оценка выживаемости без признаков прогрессирования и общей выживаемости. Факторы прогноза эффективности и быстрого прогрессирования были идентифицированы при мультивариантном анализе.

Частота объективных ответов составила 6,5; 7,5 и 18,6% (р<0,01) в группах, получавших ИЛ2, ИФНα и комбинацию ИЛ2 и ИФНα2а соответственно. Однолетняя выживаемость без признаков прогрессирования достигала 15; 12 и 20% соответственно (р = 0,01). Не выявлено достоверных различий в общей выживаемости между группами. Проявления токсичности чаще регистрировались у получавших ИЛ2, чем у тех, кому вводили ИФНα Более высокая частота объективных ответов зарегистрирована у больных с метастазами в одном органе и при назначении комбинированного лечения. Вероятность быстрого прогрессирования не менее 70% была в группе больных с поражениями по крайней мере двух локализаций, метастазами в печень, временем между первичным диагнозом и диссеминацией опухоли < 1 года.
 
Сделан вывод, что цитокины эффективны у малого числа больных диссеминированным раком почки. Более высокая частота объективных ответов и длительной выживаемости без признаков прогрессирования при использовании комбинации цитокинов должны быть соотнесены с токсичностью лечения.

Полученные результаты подтверждают, что клинически значимая регрессия опухоли имеет место лишь у небольшого процента пациентов. Более того, монотерапия ИФНα или ИЛ2 приводит к низкой частоте объективных ответов (7,5 и 6,5% соответственно на 10 нед). В группе, в которой лечение проводили обоими цитокинами, эффект получен в 18,6% наблюдений. Выживаемость без признаков прогрессирования у этих пациентов была достоверно большей. Однако отсутствие достоверного увеличения общей выживаемости между тремя группами больных не позволяет сделать вывод о том, что комбинированное лечение имеет серьезные преимущества.
 
В данном исследовании токсичность режимов с использованием ИЛ2 была значительно выше, чем режимов, включавших только ИФНα Действительно, тяжелые побочные эффекты ИЛ2 сдерживают его применение. Токсичность, часто наблюдающаяся при комбинированном лечении, подчеркивает необходимость тщательного отбора больных. Обычно цитокины используются у больных с хорошим соматическим статусом.

ИФНα+ ИЛ2 ± 5-фторурацил, исследование III фазы.
В лечении диссеминированного рака почки широко использовались подкожные инъекции рекомбинантного ИЛ2 и рекомбинантного ИФНα Эффективность лечения в большинстве неконтролируемых исследований II фазы была невысока. Недавно высказано предположение о возможном увеличении эффективности этих режимов путем введения 5-фторурацила.

Изучена роль комбинации подкожных инъекций ИЛ2 и ИФНα2а с фторурацилом или без него. Больных разделили на группы для лечения комбинацией ИЛ2 и ИФНα2а на 1-й, 3-й, 5-й и 7-й неделях или аналогичной комбинацией в сочетании с длительной инфузией фторурацила на 1-й и 5-й неделях. Основной целью этого мультицентрового рандомизированного исследования была оценка выживаемости без признаков прогрессирования, частоты объективных ответов и токсичности. Кроме того, определяли общую выживаемость. Ответ опухоли на лечение оценивал независимый комитет.
 
В исследование был включен 131 больной. Различий в токсичности между режимами не выявлено, летальности, ассоциированной с токсичностью не зарегистрировано. В группе леченных ИЛ2 и ИФНα2а получен 1 частичный ответ, в группе получавших ту же терапию, но с фторурацилом — 5. Выживаемость без признаков прогрессирования не зависела от режима лечения и составила 12% в первой группе и 15% во второй В. Не выявлено статистических различий всех оцениваемых параметров между группами.
 
Авторы пришли к заключению, что комбинация подкожных инъекций ИЛ2 и ИФНα2а с фторурацилом или без него неэффективна у больных диссеминированным почечно-клеточным раком. Ни один из данных режимов не может быть рекомендован как стандарт лечения. Результаты подкожного введения цитокинов неудовлетворительные.
 
При детализации результатов нескольких исследований, было выявлено достоверное влияние на исход лечения таких факторов, как соматический статус до лечения, число органов, пораженных метастазами, локализация метастазов, предшествующее удаление первичной опухоли, а также ряд лабораторных параметров. Эти факторы важно учитывать при формировании дизайна исследования (см. табл. 1).

Таблица 1. Мультивариантный анализ независимых факторов прогноза выживаемости при диссеминированном почечно-клеточном раке

Лечение	Число больных	Год	Фактор прогноза
ИЛ2	327	1992	Соматический статус по шкале Карновского, время от момента установления первичного диагноза, число локализаций метастазов
ИЛ2	387	1993	То же
ИФНα + винбластин	295	1994	Соматический статус по шкале Карновского, скорость оседания эритроцитов, снижение массы тела
ИЛ2 +/- ИФНα, 5-фторурацил	215	1996	Скорость оседания эритроцитов, концентрация лактатдегидро- геназы, число нейтрофилов, уровень гемоглобина, наличие экстрапуль- монарных метастазов
ИФНα, ИЛ2, химиотерапия	670	1998	Нефрэктомия, уровень гемоглобина, расчетный уровень кальция, уровень лактат- дегидрогеназы

Многофакторный анализ продемонстрировал, что монотерапия ИЛ2 может увеличивать продолжительность жизни. Более доказательные данные недавно получены относительно ИФНα Было установлено, что ИФНα обеспечивает умеренное, но достоверное преимущество по такому показателю, как выживаемость, по сравнению с винбластином.

ИФНα против МРА, исследование III фазы. При диссеминированном почечно-клеточном раке 2-летняя выживаемость едва достигает 20%, такие больные в основном резистентны к химиотерапии. Нерешенным остается вопрос об использовании интерферонов у таких пациентов. Хотя нерандомизированные исследования подтвердили, что биологическая терапия интерферонами индуцирует небольшое количество объективных ответов, большинство клиницистов считает данный вид лечения неэффективным.

Авторы изучили влияние ИФНα на выживаемость больных диссеминированным раком почки. В мультицентровом рандомизированном исследовании пациентов, страдающих метастатическим почечно-клеточным раком, разделили на группы: подкожные инъекции ИФНα (3 дозы — 5 млн ЕД; 10 млн ЕД — в течение 1 нед, затем — 10 млн ЕД 3 раза в неделю в течение следующих 11 нед; n=174) или пероральный прием MPA (300 мг 1 раз в день в течение 12 нед; n=176). Первичной целью исследования являлась оценка выживаемости. Исследование завершено в ноябре 1997 г. после получения данных о 335 больных (167 — ИФНα, 168 — MPA).
Среди получавших интерферон умерли 111 больных, МРА — 125. Среди пациентов, которым назначали ИФНα, риск смерти снизился на 28% (hazard ratio — 0,72; 95% ДИ 0,55—0,94; p= 0,017). ИФНα обеспечивал увеличение годичной выживаемости на 12% (выживаемость в группе MPA — 31%, в группе ИФНα— 43%) и повышение медианы выживаемости на 2,5 мес (медиана выживаемости в группе MPA — 6 мес, ИФНα— 8,5 мес).

Сделан вывод, что преимущества лечения ИФНα, следует тщательно взвесить и сопоставить с токсическими эффектами терапии. Комбинированные режимы биологической терапии и химиотерапии нуждаются в сравнении с монотерапией ИФН в рандомизированных контролируемых исследованиях.
 
Анализ не продемонстрировал удовлетворительных результатов в какой-либо группе больных. Однако число больных в группах было невелико и установить достоверные взаимосвязи в них невозможно. В частности, некоторые больные имели соматический статус 0 и солитарные метастазы. Однако в данном исследовании не удалось установить достоверную связь этих факторов. Дальнейшее наблюдение может дать больше информации и повысить достоверность результатов работы.

Ретроспективный анализ MSKCC
У 670 пациентов с распространенным почечно-клеточным раком проанализированы влияние терапии цитокинами на выживаемость, а также значение нефрэктомии; выделена группа больных с длительной выживаемостью.
В рамках 24 клинических исследований больные получали системную химиотерапию (цитотоксическую или гормональную; n=274) или терапию цитокинами (ИФНα и/или ИЛ2; n=396). Пациенты, пережившие 5 лет и более, считались длительно живущими.
 
В случае терапии цитокинами выживаемость была большей, чем при химиотерапии, независимо от года лечения и категории риска, определенной до лечения. Медиана выживаемости в группах низкого, умеренного и высокого риска составила 27; 12 и 6 мес при лечении цитокинами и 15; 7 и 3 мес при химиотерапии. Достоверность различий медианы выживаемости была больше в группах с умеренным и низким риском.
Медиана выживаемости в группе высокого риска была менее 6 мес при обоих видах лечения.
Медиана выживаемости у пациентов, подвергнутых нефрэктомии, у которых от момента установления диагноза до начала лечения прошло более 1 года, составила 14 мес по сравнению с 8 мес у больных, также перенесших операцию, но у которых со времени установления диагноза до лечения прошло менее 1 года. 30 (4,5%) из 670 пациентов пережили длительные промежутки времени; 12 из них, подвергнутых нефрэктомии с последующей терапией ИФНα, ИЛ2 или хирургическим удалением метастазов, — без признаков болезни.
 
Итак, лишь немногие больные распространенным почечно-клеточным раком имеют длительную продолжительность жизни, что требует проведения исследований, направленных на выявление более эффективных видов терапии.
 
Вопрос о возможности увеличения продолжительности жизни больных диссеминированным почечно-клеточным раком с помощью терапии цитокинами ИЛ2 и/или ИФНα остается нерешенным. На результаты лечения влияют факторы отбора больных. Для сравнения программ лечения требуется проведение рандомизированных исследований III фазы. В нескольких рандомизированных исследованиях не удалось продемонстрировать преимуществ терапии цитокинами, однако в двух самых крупных исследованиях доказано, что лечение ИФНα приводит к умеренному увеличению выживаемости по сравнению с МРА или винбластином.

Факторы, которые могли повлиять на результаты этих исследований, — размер опухоли, клинические и лабораторные показатели, а также режимы лечения.
В данном ретроспективном исследовании терапия цитокинами ассоциировалась с большей продолжительностью жизни по сравнению с химиотерапией.

При сравнительной оценке выживаемости в группах с учетом прогностических факторов различия оказались более значимыми среди пациентов с более благоприятным прогностическим статусом, т.е. с минимальным числом факторов риска. Напротив, выживаемость больных группы высокого риска была непродолжительной — менее 6 мес независимо от вида лечения. Это наблюдение подтверждает, что пациенты с благоприятным прогнозом имеют преимущество при терапии цитокинами. Характеристика больных, включенных в анализ MSKCC, представлена в Таблице  2.

Таблица 2. Сравнение выживаемости больных диссеминированным почечно-клеточным раком, получавших разные виды лечения в соответствии с моделью MSKCC

Группа прогноза	Число прогно- стических факторов	Медиана выживаемости (дни) после лечения
		ИЛ2 (n= 327)	ИФНα (n= 231)	Химио- терапия (n = 350)
Хороший	0 или 1	570	652	352
Умеренный	2	320	315	202
Плохой	3	177	193	158

Примечание: Группы прогноза определяются по числу прогностических факторов:

1. соматический статус по шкале ВОЗ,
2. время от постановки первичного диагноза до лечения (DTI): 0 - > 24 мес; 1 - < 24 мес;
3. число локализация метастазов (MS): 0 — 1; 1 — > 1.

Трехкомпонентная терапия (ИФНα, ИЛ2 и 5-фторурацил) против тамоксифена, исследование III фазы. Авторы провели проспективное рандомизированное исследование эффективности и переносимости комбинации подкожных инъекций ИФНα2а, ИЛ2 и внутривенных инфузий 5-фторурацила в качестве амбулаторного режима в сравнении с пероральным приемом тамоксифена у 78 больных прогрессирующим диссеминированным почечно-клеточным раком.

Одна группа больных получала: ИФНα2а — 5 млн ЕД/м2 в 1-й день 1-й и 4-й недели; в 1, 3, 5-й дни 2-й и 3-й недели; 10 млн ЕД/м2 в 1, 3, 5-й дни 5—8-й недели; ИЛ2 — 10 млн ЕД/м2 2 раза в сутки в 3—5-й дни 1-й и 4-й недели; 5 млн ЕД/м2 в 1, 3, 5-й дни 2-й и 3-й недели; 5-фторурацил 1000 мг/м2 в 1-й день 5—8-й недели.

Другой группе пациентов назначали тамоксифен 80 мг 2 раза в день в течение 8 нед. У 41 больного, получавшего ИЛ2, ИФНα2а и 5-фторурацил, зарегистрированы 7 (17,1%) полных и 9 (21,9%) частичных ремиссий при общей эффективности 39,1% (95% ДИ 24,2—55,5). Кроме того, у 15 (36,6%) больных зарегистрирована стабилизация опухолевого процесса на фоне лечения. Общая выживаемость — 24 мес (от 5 до 76+ мес). У 37 больных, получавших тамоксифен, не было ни одной объективной ремиссии. Стабилизация процесса зарегистрирована в 13 (35,1%) случаев, прогрессирование — в 24 (64,9%). Общая выживаемость — 13 мес (от 3 до 73+ мес).

Сделано заключение о высокой эффективности амбулаторного режима, включающего ИФНα2а, ИЛ2 и 5-фторурацил, по сравнению с гормонотерапией.
 
Однако к результатам данного исследования следует подходить с осторожностью из-за малого числа наблюдений, разного количества больных в группах (41 против 37 больных), а также необычайно высокой частоты объективных ответов (39,1%) и впечатляющей выживаемости, достигшей 24 мес. Несомненно, эти данные следовало бы уточнить, но, несмотря на это, трехкомпонентная лекарственная терапия, вероятно, действительно эффективнее, чем лечение тамоксифеном.

Хирургическое лечение + ИФНα против монотерапии ИФНα, исследование EORTC III фазы.

Хирургическое лечение — единственный эффективный метод при локализованном почечно-клеточном раке, однако роль нефрэктомии у больных диссеминированным раком почки до недавнего времени являлась спорной. Первичной целью исследования было выявление преимущества выживаемости без признаков прогрессирования и общей выживаемости при выполнении радикальной нефрэктомии перед иммунотерапией, основанной на ИФНα, по сравнению с монотерапией ИФНα

С июня 1995 г. по июль 1998 г. EORTC в исследовании участвовало 85 больных, 2 из которых (по одному в каждой группе) исключены из протокола. 83 больных были разделены на группы: 42 пациента получали комбинированное лечение (основная группа) и 43 — только иммунотерапию (контроль). Почечно-клеточный рак был подтвержден гистологически у всех больных. Во всех наблюдениях на момент включения в протокол было зарегистрировано прогрессирование заболевания. Нефрэктомия в основной группе выполнена в течение 4 нед после распределения больных по группам, иммунотерапия (5х106 ЕД/м2 подкожно, 3 раза в сутки) начиналась на 2—4 недели позже. В группе контроля иммунотерапию начинали на следующий день после рандомизации. Контрольное обследование проводили 1 раз в месяц.
 
40 (53%) из 75 больных получали ИФНα в течение по крайней мере 16 нед (медиана длительности лечения). Время до прогрессирования болезни (5 и 3 мес соответственно, hazard ratio — 0,60; 95% ДИ 0,36—0,97) и средняя продолжительность жизни были достоверно больше в основной, чем в контрольной группе (17 и 7 мес;  0,54; 0,31—0,94 соответственно). Полная регрессия после комбинированного лечения зарегистрирована в 5 случаях, после монотерапии ИФНα— в 1. Модификация доз потребовалась в 32% наблюдений, наиболее часто причиной уменьшения доз являлась негематологическая токсичность.

Таким образом, радикальная нефрэктомия до иммунотерапии, основанной на интерфероне, может существенно отсрочить время прогрессирования болезни и улучшить выживаемость больных диссеминированным почечно-клеточным раком с хорошим соматическим статусом.

На основании результатов данного исследования, а также предшествующего исследования SWOG 8949 EORTC признала нефрэктомию перед иммунотерапией стандартом лечения диссеминированного почечно-клеточного рака у больных, у которых возможно такое лечение.

Хирургическое лечение + ИФНα против монотерапии ИФНα, исследование SWOG III фазы
Значение нефрэктомии при диссеминированном почечно-клеточном раке долгие годы являлось предметом острых дискуссий. Несколько нерандомизированных исследований подтвердили высокую частоту эффектов системной терапии и большую продолжительность жизни у больных, подвергнутых нефрэктомии.
 
Авторы распределили больных диссеминированным почечно-клеточным раком, у которых возможно хирургическое лечение, на группы: радикальная нефрэктомия с последующей терапией ИФНα2b или монотерапия ИФНα Первичной целью исследования являлась оценка выживаемости, которая составила 11,1 мес в группе из 120 оперированных больных, получавших ИФНα после нефрэктомии, и 8,1 мес у 121 пациента, которому назначали только ИФНα (р=0,05). Разница медианы выживаемости между группами не зависела от соматического статуса, локализации метастазов, наличия или отсутствия измеряемого метастатического очага.

Таким образом, нефрэктомия с последующей терапией ИФНα увеличивает выживаемость у больных метастатическим раком почки по сравнению с монотерапией ИФНα
 
Большинство больных раком, погибают от проявлений метастатической болезни, поэтому удаление первичной опухоли при наличии метастазов кажется нелогичным. Многие онкологи полагают, что инкурабельные больные не должны подвергаться хирургическому вмешательству.

Эта позиция пошатнулась после получения результатов рандомизированных исследований EORTC и SWOG, подтвердивших важное значение нефрэктомии у больных диссеминированным почечно-клеточным раком. Авторы отобрали 246 больных с хорошим соматическим статусом и обнаружили, что выживаемость была лучше в группе, подвергнутой удалению почки до терапии ИФНα, по сравнению с больными, леченными только ИФНα
 
Статистически корреляция между нефрэктомией и улучшением выживаемости в данных исследованиях не очень строгая. Однако факт независимого получения аналогичных данных разными исследовательскими группами является весомым подтверждением достигнутых результатов.

Сравнительный ретроспективный анализ терапии ИФНα, MSKCC
463 больных распространенным почечно-клеточным раком, получавших ИФНα в качестве первой линии системной терапии в рамках 6 проспективных клинических исследований, включены в ретроспективный анализ. Путем стратификации в модели Cox были выделены 3 категории риска, основанные на 5 признаках, оцененных до лечения и предсказывающих выживаемость.

Медиана общей выживаемости — 13 мес, среднее время до прогрессирования — 4,7 мес. 5 признаков были расценены как факторы риска краткосрочной выживаемости: низкий балл по шкале Карновского; высокий уровень лактатдегидрогеназы; низкий уровень гемоглобина; высокий уровень скорректированного кальция сыворотки крови; время от установления диагноза почечно-клеточного рака до начала терапии ИФНα<1 года.

Больные были распределены на три группы риска: ни одного фактора риска (группа низкого риска); с 1-2 факторами риска (группа умеренного риска); с 3 и более факторами риска (группа высокого риска). Медиана выживаемости в группе с хорошим прогнозом составила 30 мес, с умеренным — 14 мес, с плохим — 5 мес.
 
Сделано заключение, что выживаемость без признаков прогрессирования и общая выживаемость при лечении ИФНα сравнимы с таковыми при использовании новых терапевтических подходов в клинических исследованиях II и III фазы. Прогностическая модель подходит для стратификации в исследованиях II и III фазы, в которых ИФНα служит препаратом сравнения.
 
ИФНα и ИЛ2 продемонстрировали низкий противоопухолевый эффект при почечно-клеточном раке. Опубликованы данные, свидетельствующие о более продолжительном эффекте при болюсном введении ИЛ2 в высоких дозах. Однако тяжелые проявления токсичности, наблюдаемой при лечении, требуют более жесткого отбора пациентов и проведения интенсивной поддерживающей терапии в специализированных центрах, что ограничивает применение данной методики в сравнительных исследованиях III фазы для лечения больных контрольной группы. Кроме того, требования, предъявляемые к больным (те, кто способен перенести интенсивное лечение), могут отличаться от таковых, предъявляемых к пациентам, которым планируется проведение исследуемого режима. Напротив, ИФНα назначается как амбулаторная терапия и может быть использован  более широко. В нескольких недавних исследованиях III фазы при распространенном почечно-клеточном раке ИФНα применялся в качестве лечебного режима в группе сравнения.

Итак, малое число больных распространенным почечно-клеточным раком с длительной отдаленной выживаемостью подчеркивает необходимость проведения клинических исследований, направленных на выявление более эффективных методов лечения. Выживаемость без признаков прогрессирования и общая выживаемость пациентов, получавших ИФНα, могут быть использованы как стандарт для оценки и сравнения результатов новых лечебных подходов в клинических исследованиях II и III фазы. Разработанная прогностическая модель может быть рекомендована для стратификации риска в исследованиях III фазы, в которых ИФНα используется как метод сравнения, а также в исследованиях II фазы, в которых изучается один лечебный режим.
 
Данные всех рандомизированных исследований, в которых конечной целью являлась выживаемость при диссеминированном почечно-клеточном раке, представлены в Таблице 3.

Таблица 3. Рандомизированные исследования диссеминированного почечно-клеточного рака, посвященные изучению выживаемости больных

Дизайн исследования	Число больных	Частота объектив- ных ответов (ПЭ, ЧЭ), %	Преиму- щество в выжива- емости, мес.
ИФНα + винбластин против винбластина	79/81	16,5/2,5	4,5
ИФНα против MPA	174/176	14/2	2,5
Хирургическое лечение + ИФНα против ИФНα	42/43	19/12	10
Хирургическое лечение + ИФНα против ИФНα	120/121	*	3,0
ИФНα, ИЛ2, 5фторурацил против тамоксифена	41/37	39,1/0	11,0

Примечание: ПЭ — полный, ЧЭ — частичный эффект,

 * — у минимального числа больных.

При выборе контрольной группы в рандомизированном исследовании, в котором оцениваются новые препараты, следует принимать во внимание действующее законодательство, научное обоснование и практические стороны использования препарата.

1. Официально зарегистрированным является применение ИФНα в дозе 18 x 106 ЕД 3 раза в неделю в сочетании с винбластином 0,1 мг/кг 1 раз каждые 3 нед. В настоящее время комбинация ИФНα с винбластином практически не используется, так как данное сочетание не получило научного обоснования. Таким образом, зарегистрированный и обоснованный в исследованиях режимы различаются.

2. Собственно исследование не продемонстрировало преимущества в выживаемости при комбинированном лечении, несмотря на увеличение частоты эффектов. Исследование EORTC 30888 показало неэффективность монотерапии винбластином при диссеминированном раке почки. Рандомизированное исследование подтвердило, что ИФНα— эффективный компонент комбинированного режима и доказало отсутствие результата при применении винбластина у больных метастатическим почечно-клеточным раком В дальнейшем от использования винбластина при диссеминированном раке почки отказались, по крайней мере в рандомизированных исследованиях. Введение в схемы лечения, основанные на ИФНα, других агентов (13-CRA) также не продемонстрировало преимущества ИФНα перед монотерапией при диссеминированном почечно-клеточном раке.

Эффективность зарегистрированных цитокинов — ИФНα, ИЛ2 или их комбинации — в рандомизированных исследованиях оказалась одинаковой. Комбинация цитокинов была более эффективной, но не увеличивала выживаемость больных.
Добавление к комбинации ИФНα с ИЛ2 5-фторурацила) также не улучшило результатов лечения. В дальнейшем в рандомизированных исследованиях в качестве препаратов сравнения использовали общепринятые режимы монотерапии ИФНα или ИЛ2.
 
Любое увеличение продолжительности жизни, достигнутое при применении цитокинов в монорежиме, становилось предметом серьезного изучения. Проведен ретроспективный мультивариантный анализ результатов лечения ИЛ2. В двух крупных рандомизированных исследованиях, доказано, что ИФНα обеспечивает умеренное, но воспроизводимое преимущество в выживаемости по сравнению с винбластином и МРА.

В рандомизированных исследованиях III фазы EORTC и SWOG наблюдалось дополнительное достоверное увеличение выживаемости при диссеминированном почечно-клеточном раке после циторедуктивной нефрэктомии в комбинации с монотерапией ИФНα в отличие от монотерапии ИФНα у больных с хорошим соматическим статусом.

Полученные результаты позволили признать нефрэктомию в сочетании с ИФНα стандартом лечения при диссеминированном почечно-клеточном раке. Мочеполовая группа The Memorial Sloan Kettering Cancer Centre присоединилась к данным рекомендациям.

3. По многим причинам монотерапия ИФНα (подкожные инъекции) нашла широкое распространение при диссеминированном почечно-клеточном раке. Этот режим хорошо переносится больными и может использоваться амбулаторно. Однако дозы и интервалы между введениями ИФНα в настоящее время отличаются от таковых в оригинальном исследовании. В крупных современных исследованиях используются дозы 9 x 106 или 5 x 106 ЕД/м2, количество инъекций варьирует от 3 до 5—7 раз в неделю, что обычно переносится больными лучше, чем доза 18 x 106 ЕД 3 раза в неделю, как в оригинальном исследовании. Предполагается, что эффективность адаптированных доз и интервалов, обеспечивающих суммарную дозу от 25 до 45 x 106 ЕД/м2, аналогична. Пока не определены оптимальные разовые дозы и режимы лечения.

Таким образом, необходимы рандомизированные исследования для выработки более эффективных режимов лечения диссеминированного почечно-клеточного рака. В качестве режима сравнения должна использоваться нефрэктомия с последующей монотерапией ИФНα Дозы и интервалы монотерапии ИФНα также требуют дальнейшего изучения с целью определения минимальной эффективной дозы.

Автор: Д.Х.Д. Микич
Центр оперативной урологии, Академический госпиталь Links der Weser,
г. Бремен, Германия