Комбинация бевацизумаба с иринотеканом, фторурацилом и лейковерином для лечения метастатического колоректального рака

Аннотация
   Бевацизумаб – моноклональное антитело против васкулярного эндотелиального фактора роста, в комбинации с химиотерапией продемонстрировал многообещающую эффективность в доклинических и клинических исследованиях при лечении метастатического колоректального рака.
   Метод
   Рандомизированы на группы 813 пациентов с ранее не леченным метастатическим колоректальным раком: 402 пациента в одной группе получали иринотекан, 5-фторурацил болюсно, лейковерин (схема IFL) плюс бевацизумаб (5 мг на 1 кг массы тела каждые 2 нед), 411 пациентов получали IFL плюс плацебо. Первичным критерием оценки была оценка общей выживаемости, вторичным – выживаемость без прогрессирования заболевания, уровень и длительность ответа, безопасность и качество жизни.
   Результаты
   Медиана выживаемости составила 20,3 мес в группе пациентов, получавших IFL плюс бевацизумаб, в то время как в группе IFL плюс плацебо этот показатель составил лишь 15,6 мес (при соотношении рисков 0,66, p<0,001). Медиана времени выживаемости без прогрессирования была 10,6 мес в группе, получавшей IFL плюс бевацизумаб, и 6,2 мес у пациентов из группы IFL плюс плацебо (соотношение рисков 0,54, p<0,001), зарегистрированный уровень ответа составил 44,8 и 34,8% соответственно (p=0,004). Медиана длительности ответа в группе IFL плюс бевацизумаб составила 10,4 мес и 7,1 мес в группе IFL плюс плацебо (соотношение рисков 0,62, p=0,001). Гипертензия 3-й степени тяжести в группе пациентов, принимавших IFL плюс бевацизумаб, развивалась чаще (11% по сравнению с 2,3% в группе без бевацизумаба), но была легко устранимой.
   Заключение
   Добавление бевацизумаба к схеме терапии, содержащей фторурацил, приводит к статистически значимому и клинически важному улучшению выживаемости у больных метастатическим колоректальным раком.
   

From Duke University, Durham, N.C. (H.H.); Kaiser Permanente, Vallejo, Calif. (L.F.); Genentech, South San Francisco, Calif. (W.\\\N., S.G., E.H., N.F., G.F., B.R., R.R.); Ocala Oncology, Ocala, Fla. (T.C.); Sarah Cannon Cancer Genter, Nashville (J.H.); Hematology and Onclogy Associates of Northeastern Pennsylvania, Scranton, Pa. (W.H.); Vanderbilt University, Nashville (J.B.); California Pacific Medical Center, San Francisco (A.B.); and the University of California at Los Angeles, Los Angeles (F.K.). Address reprint requests to Dr. Hurwitz at the Department of Medical Oncology and Transplantation, Rm. 3802 Red Zone, Duke South Clinics, Box 3052, duke University Medical Center, Durham, NC 27710, or at hurwi004@mc.duke.edu.

Васкулярный эндотелиальный фактор роста – растворимый гликопротеин, синтезируемый как нормальными, так и неопластическими клетками, являющийся важным регулятором физиологического и патологического ангиогенеза [1]. Результаты доклинических исследований продемонстрировали, что мышиное античеловеческое моноклональное антитело против VEGF может ингибировать рост ксенографтной человеческой опухоли [2], а гуманизированный вариант этого антитела (бевацизумаб/авастин) [3] используется в клинических исследованиях как средство лечения опухолей различного типа. Кроме оказания непосредственного антиангиогенного эффекта, бевацизумаб может также улучшать качество доставки химиотерапии, изменяя кровоснабжение опухоли и снижая парциальное давление в опухоли [4, 5].
   В исследовании II фазы добавление бевацизумаба к комбинации фторурацил плюс лейковерин [6] приводило к увеличению уровня ответа, медианы времени до прогрессии заболевания и медианы времени выживаемости.
   В ходе исследования III фазы показана эффективность добавления бевацизумаба к комбинации иринотекан, фторурацил, лейковерин (IFL) [7] – произошло увеличение выживаемости среди пациентов с метастатическим колоректальным раком по сравнению с использованием режима химиотерапии IFL плюс плацебо.

Пациенты
   Пациенты, вошедшие в исследование были с исторически подтвержденным диагнозом: метастатическая колоректальная карцинома. Другими критериями включения были возраст старше 18 лет, статус заболевания, подтвержденный Восточной кооперативной онкологической группой (ECOG) [8], 0 или 1, ожидаемая продолжительность жизни более 3 мес и подписанное информированное согласие. Кроме того, необходимыми были адекватные гематологическая, печеночная и почечная функции (включая показатель количества белка в моче 500 мг в день). Критериями исключения были проводимая ранее химио- или иммунотерапия (адъювантное использование фторпиримидинов с или без лейковерина или левамизолом менее 12 мес до исследования), получение лучевой терапии за 14 дней до инициации исследования, основная хирургическая операция не позднее чем за 28 дней до инициации исследования, клинически значимое кардиоваскулярное заболевание, определяемый клинический асцит, беременность или лактация, регулярное употребление аспирина (более 325 мг в день) или других нестероидных антиинфламаторных или полных доз антикоагулирующих препаратов и подтвержденные метастазы в ЦНС.
   Протокол исследования был единым для всех институтов, принимающих участие в исследовании, соответствовал принципам Хельсинской декларации, принципам GCP и был одобрен местными этическими комитетами.   

Дизайн исследования
   Пациенты, удовлетворяющие критериям включения, были разделены на группы в соответствии с динамическим алгоритмом рандомизации. Рандомизация проведена в соответствии с центром исследования, с определенным ECOC статусом (0 против 1), местом локализации заболевания (прямая против ободочной кишки), числом сайтов метастазирования (1 против более чем 1). В начале пациентов рандомизировали в соотношении 1:1:1 для получения схемы IFL плюс плацебо, IFL плюс бевацизумаб или фторурацил и лейковерин плюс бевацизумаб (табл. 1), каждая из перечисленных схем была назначена вплоть до прогрессирования заболевания или наступления нежелательного явления, или в течение максимум 96 нед.
   Промежуточный анализ проведен в период, когда в исследование были включены уже 300 пациентов, в ходе которого независимым комитетом мониторинга результатов были изучены данные по безопасности схемы IFL плюс бевацизумаб. На основе доступных данных по безопасности, включая количество смертельных исходов в каждой группе, но исключая данные, связанные с ответом опухоли на лечение, независимый комитет сделал заключение о прекращении набора пациентов в группу FL плюс бевацизумаб, и все остальные пациенты, включенные в исследование, были рандомизированы в соотношении 1:1 для лечения или IFL плюс плацебо, или IFL плюс бевацизумаб.

 Рис. 2. Выживаемость без прогрессирования.

   При определении ответа опухоли на лечение и прогрессии использованы критерии оценки ответа для солидных опухолей [9].
   При прогрессировании заболевания во время лечения и установленной связи с лечением с согласия пациентов могла быть назначена вторая линия терапии. Такие пациенты, получавшие ранее бевацизумаб, продолжали прием бевацизумаба в процессе лечения второй линии. Не было допущено пересечения в группе IFL плюс плацебо. Пациенты, принимавшие бевацизумаб в процессе лечения и не имевшие признаков прогрессирования в течение 96-недельного периода, могли продолжать получать бевацизумаб в отдельный дополнительный период исследования.
   Пациентам из группы, получавшей бевацизумаб с подтвержденным полным ответом при условии ненаступления нежелательных явлений со стороны химиотерапии могли отменить химиотерапию и назначить монотерапию бевацизумабом.
   Бевацизумаб (или плацебо) назначали в комплексе с химиотерапией. Дозы бевацизумаба и химиотерапии пересчитывались, если в процессе лечения происходило изменение массы тела пациента по меньшей мере на 10%.
   Пациентам со связанными с терапией побочными эффектами производили модификацию стандартных доз иринотекана и фторурацила в соответствии с инструкциями к этим препаратам [10]. Дозы лейковерина и бевацизумаба не изменяли. Анализ выживаемости и адекватности лечения для всех пациентов производили в случае наступления смертельного исхода или окончания лечения.   

Оценка результатов
   После проведения оценки пациентов при включении в исследование оценку статуса опухоли проводили каждые 6 нед до наступления 24-й недели лечения, и каждые 12 нед в остальное время лечения. Все случаи наступления полного или частичного ответа [9] были подтверждены спустя по крайней мере 4 нед после первого обнаружения.
   Оценку безопасности проводили на основании отчетов о нежелательных явлениях, результатах лабораторных тестов. Все нежелательные явления были категоризированы в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака, версия 2, по которым степень тяжести 1 определяется как слабое нежелательное явление, степень 2 соответствует средней степени токсичности, степень тяжести 3 – это серьезное нежелательное явление, а степень токсичности 4 обозначает нежелательное явление, связанное с риском для жизни пациента.
   Все зарегистрированные нежелательные явления, связанные с приемом бевацизумаба, – гипертензия, тромбоз (степени тяжести 3 и 4), протеинурия, а также диарея (степени 3 и 4) были оценены лабораторными методами в сравнении с исходными показателями.   

Статистический анализ
   Не было допущено перекрещивания данных по разным группам пациентов. Для пациентов, которые были живы к моменту проведения анализа, показатель выживаемости оценен на момент последнего визита к врачу. Выживаемость без прогрессирования определена как время от рандомизации до прогрессирования или смертельного исхода, смерть во время исследования определяли как наступление смертельного исхода в течение 30 дней после последней дозы бевацизумаба или химиотерапии. Для пациентов без прогрессирования заболевания к концу лечения показатель времени без прогрессирования определяли на момент последней оценки статуса опухоли или на день 0, если больше оценки статуса опухоли не производили. Пациенты без соответствующих результатов наблюдения характеризовались как не ответившие на лечение.
   Исследование было проведено Genentech при сотрудничестве с исследователями. Genentech собирал и анализировал результаты. Решение опубликовать результаты было выражено всеми участвующими исследователями. Статья написана доктором Hurwitz.   

Результаты
   Характеристика пациентов
   В период с сентября 2000 г. по май 2002 г. 923 пациента были рандомизированы в 164 центрах США, Австралии и Новой Зеландии. После того как 313 пациентов были распределены в одну из трех групп – 100 пациентов в группу для получения IFL плюс плацебо, 103 – IFL плюс бевацизумаб и 110 – в группу для лечения фторурацилом, лейковерином и бевацизумабом – набор пациентов в последнюю группу был остановлен (результаты лечения в этой группе не доложены в данной публикации). Данное действие совершено в соответствии с проведенным по протоколу промежуточным анализом данных безопасности режима IFL плюс бевацизумаб. При проведении промежуточного анализа были оценены результаты лечения 411 пациентов из группы лечения IFL плюс плацебо и 402 пациента из группы IFL плюс бевацизумаб. В табл. 2 представлены основные характеристики пациентов, включенных в исследование. Характеристики пациентов из двух групп сходны.   

Лечение
   Медиана длительности терапии составила 27,6 мес в группе IFL плюс плацебо и 40,4 мес в группе, принимавшей IFL плюс бевацизумаб. Уровень планируемой дозы иринотекана в обеих группах был сходен (78% в группе IFL плюс плацебо и 73% в группе IFL плюс бевацизумаб). К апрелю 2003 г. 33 пациента из группы IFL плюс плацебо и 71 пациент из группы IFL плюс бевацизумаб по-прежнему принимали запланированные в начале исследования дозы терапии.
   В обеих группах приблизительно 50% пациентов получали некоторые формы терапии второй линии: 25% всех пациентов получили оксалиплатин, менее 2% больным проведена операция по удалению метастазов.   

Эффективность
   Медиана времени общей выживаемости в первичной точке оценки была выше у пациентов, рандомизированных в группу IFL плюс бевацизумаб, чем у пациентов из группы IFL плюс плацебо, – 20,3 мес по сравнению с 15,6 мес, с определенным соотношением рисков 0,66; p<0,001 (табл. 3, рис. 1). Другими словами, риск смертельного исхода при добавлении к химиотерапии бевацизумаба снижается на 34%. Уровень однолетней выживаемости равен 74,3% в группе пациентов, получавших IFL плюс бевацизумаб, и 63,4% среди пациентов из группы IFL плюс плацебо (p<0,001). В подгруппе пациентов, получавших в качестве второй линии терапии оксалиплатин, медиана общей выживаемости соответствовала 25,1 мес у пациентов из группы IFL плюс бевацизумаб и 22,2 мес в группе IFL плюс плацебо. Добавление бевацизумаба к терапии IFL увеличивает: медиану времени без прогрессирования (10,6 мес против 6,2 мес, соотношение рисков 0,54) по сравнению с терапией без бевацизумаба (p<0,001), уровень ответа (44,8% против 34,8%, p=0,004) и медиану длительности ответа (10,4 мес против 7,1 мес, соотношение рисков 0,62, p=0,001). На рис. 2 показана кривая Каплана–Майера для показателя выживаемости без прогрессирования. Эффективность лечения была также показана для отдельных подгрупп пациентов, включая критерии, определяющие возраст, пол, расу, статус, определенный по классификации ECOG, локализацию опухоли и количество метастаз, проведенную ранее терапию и длительность метастатической болезни, время постановки диагноза, проведение лучевой терапии, первичной опухолевой нагрузки, концентрации сывороточного альбумина и лактатдегидрогеназы (данные не представлены).   

Безопасность
   В табл. 4 представлены случаи возникшей в процессе лечения (медиана длительности лечения 27,6 мес в группе IFL плюс плацебо и 40,4 мес в группе IFL плюс бевацизумаб) токсичности 3-й и 4-й степени тяжести. Нежелательные явления 3-й и 4-й степени тяжести возникали приблизительно на 10% чаще среди пациентов из группы IFL плюс бевацизумаб, чем среди пациентов из группы IFL плюс плацебо, в основном за счет большего увеличения возникновения гипертензии 3-й степени тяжести и незначительного увеличения диареи и лейкопении 3-й степени тяжести. Однако не зарегистрировано увеличения статистически значимых различий в возникновении нежелательных явлений, требующих госпитализации.
   В ходе исследований I и II фазы были идентифицированы, возможно, бевацизумаб-ассоциированные нежелательные явления – тромбоэмболия, протеинурия, гипертензия.
   Однако при проведении нашего исследования только гипертензия возникала чаще в группе IFL плюс бевацизумаб по сравнению с группой пациентов, принимающих IFL плюс плацебо. Все эпизоды гипертензии были управляемые и излечивались при использовании пероральных антигипертензивных препаратов (например, блокаторы кальциевых каналов и диуретики). Не было случаев отмены бевацизумаба из-за возникновения гипертензии или случаев смертельного исхода из-за развития гипертензии в группе пациентов, которые принимали бевацизумаб. Уровни развившейся протеинурии 2-й и 3-й степени тяжести были сходными в обеих группах, хотя все три случая протеинурии 4-й степени тяжести произошли в группе IFL плюс бевацизумаб.
   Уровень всех венозных и артериальных тромбоцитарных нежелательных явлений составил 19,4% случаев в группе, получающей IFL плюс бевацизумаб, и 16,2% в группе IFL плюс плацебо (p=0,26). Зарегистрировано 6 случаев гастроинтестинальной перфорации (1,5%), 1 пациент умер непосредственно от развития этого нежелательного явления. Из 6 пациентов с перфорацией у 3 из группы IFL плюс бевацизумаб зарегистрированы подтвержденные случаи полного или частичного ответа.