Результаты лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости

Рак молочной железы (РМЖ) имеет особенную предрасположенность к развитию метастазов в кости. До 90% аутопсий пациентов РМЖ выявляют метастазы в костях. Значительный процент больных имеет костные метастазы при отсутствии метастатического поражения других органов [1–7].
   Одним из важнейших условий в развитии костных метастазов является секреторная активность опухолевых клеток, позволяющая создать в костной ткани максимально благоприятные условия для роста и развития метастазов. В настоящее время секреция паратиреоидподобного пептида и макрофагального колониестимулирующего фактора роста опухолевыми клетками считается ответственным за развитие метастазов в костях.
   Кроме того, опухолевые клетки продуцируют костный сиалопротеин, способствующий их связыванию с костным матриксом и усиливающий ангиогенез в метастазе; матричные металлопротеиназы, ответственные за экстравазацию опухолевых эмболов в кости; Е-кадгерингликопротеид, ответственный за межклеточные связи, и пр. [5, 6].
   Как показывает практика, объективный лечебный эффект при лекарственной терапии распространенного РМЖ достигается сравнительно часто, в то же время частота объективного эффекта при костных метастазах ниже, что может быть объяснимо высокой приспособленностью к выживанию метастазов РМЖ в костной ткани [8–10].
   Неудовлетворенность результатами лечения костных метастазов способствует разработке комплексных подходов к лечению этой группы больных.
   В исследовании приняла участие 151 больная РМЖ с остеолитическими и смешанными костными метастазами, подтвержденными сцинтиграфией и рентгеновским исследованием, не получавшая лечения по поводу метастатической болезни.
   Всем больным до начала лечения для оценки распространенности болезни проведено детальное обследование. Из особенностей обследования следует отметить рентгенологическое исследование скелета, включающее рентгенографию черепа, шейного, грудного, поясничного отделов позвоночника (переднезадний и боковой снимки), таза (переднезадний снимок), реберной дуги (переднезадний и косые снимки). Рентгенографию других отделов скелета выполняли дополнительно при наличии болевого синдрома или очагов повышенного накопления остеотропного препарата. Для объективной оценки динамики проявлений костного метастазирования на всех этапах лечения рентгенографию скелета и сцинтиграфическое исследование костей проводили систематически каждые 3–4 мес.
   Средний возраст данной группы составил 46 лет (от 27 до 75 лет). Менструальный цикл сохранен к началу лечения у 70 (46%) человек, у 81 (54%) пациентки была менопауза, медиана которой составила 5 лет.
   Положительные значения рецепторов эстрогена и/или прогестерона отмечены у 64 пациенток, отрицательные – у 17 больных. Среднее значение содержания рецепторов эстрогенов в ткани опухоли составило 63±14 фмоль/мг белка, среднее значение рецепторов прогестерона – 50,1±7,0 фмоль/мг белка.
   У 72 (48%) больных выявлен первично-генерализованный РМЖ. Метастатическое поражение мягких тканей и периферических лимфоузлов отмечено у 31% женщин, печени и легких – в 12 и в 15,7% случаев соответственно.
   Анатомическое распределение костных метастазов в общей группе по результатам рентгенологического и сцинтиграфического обследования до лечения представлено в табл. 1.
   Рентгенологические данные указывают на более частое поражение костей таза (более 50%). Грудной отдел позвоночника, ребра и поясничный отдел позвоночника поражаются примерно с одинаковой частотой (44–46%). По результатам радионуклидного обследования метастазы чаще всего локализовались в поясничном отделе позвоночника (70%), грудном отделе (64%), костях таза и ребрах (53–60%), отмечена высокая степень корреляции между рентгенологическими и сканографическими методами, достигающая в зависимости от анатомической зоны 70–90%.
   Частота выявления поражения костей, по данным сцинтиграфии, практически по всем анатомическим зонам на 10–20% выше, чем при рентгенологическом обследовании. Обращает на себя внимание более частое поражение костей таза и поясничного отдела позвоночника (нижняя часть туловища) при оценке обоими методами.
   Медиана числа пораженных анатомических зон костной системы при рентгенологическом обследовании составила 3 (от 1 до 14 зон), а при сканировании – 4 (от 1 до 13 зон).   

Режим лечения
   Для лечения больных с костными метастазами был разработан режим химиотерапии, содержащий три синергичные комбинации (доксорубицин + метотрексат; доксорубицин + 5-ФУ; доксорубицин + циклофосфан).
   Введение цитостатиков прекращали при достижении общей курсовой дозы доксорубицина 400–450 мг/м² или признаках прогрессирования опухолевого процесса.
   В период первых трех курсов химиотерапии последовательно проводили лучевую терапию на левую, правую половину таза и поясничный отдел позвоночника. Разовая очаговая доза (РОД) составила 4 Гр, суммарная очаговая доза (СОД) достигала 20–24 Гр – 5–6 фракций (рис. 1).
   Особенности лучевой терапии заключались в облучении костей нижней половины туловища как при явных, так и при потенциальных очагах поражения, учитывая данные литературы и собственные наблюдения о преимущественном поражении этих зон.
   Облучение других зон поражения в костях скелета осуществляли при наличии выраженного болевого синдрома или угрозе патологического перелома.
   При первично-генерализованном РМЖ после 3–4 курсов химиотерапии дополнительно проводили лучевую терапию на первичный очаг и зоны регионарного метастазирования в режиме обычного фракционирования расщепленным курсом до СОД – 50–70 Гр.
   В качестве эндокринотерапии использовали тамоксифен 20 мг/сут внутрь ежедневно, длительно у больных с положительными рецепторами эстрогенов и/или прогестерона и при неизвестных уровнях рецепторов.
   Всего 151 больной было проведено 739 курсов химиотерапии; среднее количество курсов на 1 больную составило 5 (от 1 до 11 курсов).
   При этом более 3 курсов лечения получили 70% больных, среднее значение суммарной дозы доксорубицина на больную составило 285±21 мг/м², медиана – 269 мг/м².   

Результаты лечения
   Обобщенные результаты лечения больных РМЖ с костными метастазами представлены в табл. 2. Полный эффект лечения в общей группе зарегистрирован у 28% больных, частичный – у 55%, стабилизация (более 6 мес) – у 11% больных.
   Общая частота объективного эффекта лечения составила 83,4% и зарегистрирована у 126 больных. Медиана ремиссии при полном и частичном лечебном эффекте и стабилизации болезни составила соответственно 39,5 мес, 12,5 мес и 10 мес.
   Медиана выживаемости в зависимости от типа регрессии опухоли составила 108 мес (полная регрессия), 37 мес (частичная), 14 мес (стабилизация) и 8 мес при прогрессировании (см. табл. 2). Трех-, пяти- и десятилетняя выживаемость зарегистрирована при полной регрессии опухоли в 97,5, 68 и 43% случаев соответственно; при частичной регрессии в 52 и 16% случаев (10-летняя выживаемость равна нулю); при стабилизации болезни отмечена только 3-летняя выживаемость у 13% больных; в случае прогрессирования болезни 3 года не прожил ни один пациент (рис. 2).
   Выживаемость больных, получивших комплексное лечение в рамках данного исследования, представлена на рис. 2.
   Для углубленного анализа результатов лечения больных РМЖ с костными метастазами данные по лечебному эффекту, длительности ремиссии и выживаемости представлены отдельно по 3 группам: группа 1– изолированное поражение скелета при отсутствии метастазов в других органах и тканях (36 человек); группа 2 – сочетание метастазов в костях с поражением мягких тканей и/или наличием первичной опухоли (64 пациента); группа 3 – костные метастазы и метастазы в висцеральные органы (печень, легкие, яичники и пр.) ± другие проявления опухолевого процесса (51 человек).
   Лучший лечебный результат отмечен у больных при изолированном поражении костей, частота объективного эффекта достигает 92% при полной регрессии опухоли в 38,9% случаев и 10-летней выживаемостью в группе 25%.
   В группе с поражением костей и мягких тканей ± первичная опухоль частота объективного эффекта составила 87,2% при полной регрессии в 31,2% случаев и 10-летней выживаемостью 14%, результаты более скромные, но статистически достоверно не отличаются от группы 1.
   Больные с метастатическим поражением костей и висцеральных органов достоверно реже по сравнению с группой 1 достигают полной регрессии (15,7% против 38,9%; p<0,05), чаще отмечается длительная стабилизация болезни (15,7% против 2,8%; p<0,05), медиана выживаемости значительно меньше (30,6 мес против 48 мес; p<0,05). Показатель 3- и 5-летней выживаемости ниже, чем в двух других анализируемых группах, а 10-летняя выживаемость равна нулю (рис. 3).   

Токсичность
   Химиотерапия 4-компонентным режимом характеризуется умеренной гематологической токсичностью, нейтропения III–IV степени отмечена в 38,3% оцененных курсов. Негематологическая токсичность 3–4-й степени встречалась в единичных случаях (0,5–1,0%).
   Применение лекарственной терапии в сочетании с лучевой терапией (широкопольное облучение костей таза, поясничного отдела позвоночника, других отделов скелета) привело к статистически значимому увеличению частоты гранулоцитопении III степени до 49,3% против 17,7% без лучевой терапии и числу мукозитов I–III степени (эзофагит, ректит, цистит).   

Характеристика костных и внекостных рецидивов, возможности лечения
   Прогрессирование опухолевого процесса в различные сроки наблюдения после комплексного лечения больных с костными метастазами РМЖ зарегистрировано у 124 женщин.
   Характеристика рецидива болезни представлена в табл. 3. Наиболее часто зоной дальнейшего распространения метастатического процесса были кости (в 62% случаев), на втором месте по частоте поражения – печень (18%), далее, примерно с одинаковой частотой, следует поражение мягких тканей и лимфатических узлов (13%), головного мозга (10%) и легких (9%).
   При прогрессировании метастатического процесса в скелете после комплексного лечения наиболее часто зона прогрессирования локализовалась в ребрах (48% случаев) и грудном отделе (33%); одинаково часто в костях черепа и поясничном отделе (25%); далее по частоте поражения следуют кости таза (21%) и длинные трубчатые (бедренные и плечевые) кости (14–15%); на долю остальных зон (лопатка, грудина) приходится не более 8–10%. Обращает на себя внимание меньший процент рецидива костных метастазов в зонах, подвергнутых лучевой терапии (кости таза, поясничный отдел позвоночника) и более высокий в зонах, редко подвергавшихся облучению (ребра, кости черепа, грудной отдел позвоночника).
   Проанализировано прогрессирование метастатического процесса в скелете в зависимости от использования лучевой терапии. Так 401 анатомическая зона скелета была подвергнута лучевой терапии в плане комплексного лечения остеолитических метастазов РМЖ, рецидивы в последующем возникли в 42 (10,5%) зонах. 212 зон костного метастазирования не были подвергнуты облучению, и рецидивы отмечены в 72 (34%) зонах. Разница в частоте рецидивов между 2 группами статистически достоверна.
   Интересно отметить, что в группе больных с изолированным поражением скелета прогрессирование заключалось преимущественно в нарастании остеолитического процесса в костях (у 87,5% больных), тогда как у больных с одновременным поражением костей и висцеральных органов чаще наблюдалось дальнейшее прогрессирование за счет метастатического поражения висцеральных органов (в 65% случаев) при сохранении лечебного эффекта в костях.
   Эффективность химиотерапии второй линии у 98 больных РМЖ с костными метастазами составила 43% (полная регрессия 5%), прогрессирование – 35%.
   Медиана ремиссии при полной и частичной регрессии 15 и 12 мес соответственно. Длительность достигнутых ремиссий короче, а частота объективного эффекта реже, чем при первичном лечении больных с костными метастазами.
   Для 33 человек оценены результаты лечения третьей линии терапии. Полной регрессии опухоли не наблюдали; частичную регрессию наблюдали у 14 (42,4%) человек, стабилизацию – у 10 (30,3%) женщин; прогрессирование процесса зарегистрировано у 9 (27,3%) пациенток. Медиана ремиссии при частичном эффекте лечения и стабилизации процесса составили 11 и 9 мес соответственно.
   У 15 женщин проведена терапия четвертой линии. Результаты лечения оценены у 13 человек: полной регрессии не наблюдали; частичная отмечена у 3 (23,0%), стабилизация – у 5 (38,5%), дальнейшее прогрессирование болезни – у 5 (38,5%) человек. Длительность ремиссии составила 4, 8 и 10 мес для частичной регрессии, стабилизация – от 3 до 8 мес.
   Продемонстрирована возможность получения лечебного эффекта и улучшения качества жизни у больных с костными метастазами РМЖ в случае неоднократных рецидивов болезни.
   Таким образом, разработан высокоэффективный комплексный метод лечения костных метастазов РМЖ, включающий три синергичные комбинации цитостатиков на основе доксорубицина, последовательное широкопольное облучение костей (таз, позвоночник) и гормонотерапию.
   При прогрессировании после комплексного лечения существует реальная возможность получения лечебного эффекта и улучшения качества жизни больных с костными метастазами РМЖ, что способствует формированию активной лечебной позиции в терапии данной категории больных.