Результаты внедрения Региональной программы по оптимизации лечения распространенного рака яичников в российских онкологических диспансерах на середину декабря 2004 г.

Занимая 3-е место по заболеваемости среди злокачественных опухолей женских половых органов, рак яичников (РЯ) является ведущей причиной смерти у онкогинекологических больных.
   Ежегодно в мире регистрируется около 200 000 новых случаев рака яичников и более 110 000 смертей. Так, в 2002 г. в мире было зарегистрировано 192 400 вновь заболевших и 114 200 умерших от прогрессирования заболевания. Наибольшие показатели заболеваемости и смертности зарегистрированы в Северной Америке, Восточной и Западной Европе (10,0–16,1 и 6,9–8,8 соответственно), наименьшие – в Северной Африке и Китае (2,0–3,2 и 0,9–1,5 соответственно).
   В России в 2002 г. зарегистрировано 12 116 новых случаев РЯ и 7800 смертей от него. Стандартизованный показатель заболеваемости составил 10,7 на 100 000 женского населения.
   Заболеваемость РЯ в различных странах мира имеет тенденцию к увеличению. В России с 1995 по 2002 г. она увеличилась на 11,5%.
   Высокая смертность связана с тем, что из-за отсутствия эффективной скрининговой программы, особенностей течения заболевания у большей части больных на момент установления диагноза определяется распространенный процесс. В 2002 г. в РФ из 12 116 заболевших I и II стадии были выявлены только у 1/3 больных (31,9%); 2/3 пациенток имели III и IV стадии заболевания, а если учесть, что IС и IIВ стадии также следует относить к распространенному процессу, то число больных с запущенными формами заболевания увеличится до 80%.
   Лечение распространенного РЯ включает хирургическое вмешательство, системную химиотерапию, лучевую и иммунотерапию (по показаниям).
   РЯ относится к группе опухолей, чувствительных к химиотерапевтическому воздействию. Именно поэтому очень важно использовать для лечения такой категории больных препараты, обладающие высокой эффективностью и приемлемой токсичностью.
   Проведенные в 1993–2000 гг. международные крупномасштабные рандомизированные исследования GOG111, OV-10, GOG158, AGO OVAR-3, Danish-Dutch показали неоспоримое преимущество комбинации препаратов платины с таксанами, а именно схема ТСв: таксол (паклитаксел) + карбоплатин. Помимо улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения, уменьшения проявлений токсичности, D.Alberts (2001 г.) показал фармакоэкономические преимущества режима ТСв по сравнению с СР (циклофосфамид + цисплатин) и ТР (таксол + цисплатин) – стоимость 6 курсов лечения в режиме ТСв оказалась более чем в 2 раза меньше с учетом эффективности, токсических эффектов и затрат на сопроводительную терапию. Таким образом, с 2001 г. комбинация таксол (паклитаксел) 175 мг/м² + карбоплатин AUC5–7 была признана “золотым стандартом” при лечении распространенного РЯ и широко используется в США и странах Европы.
   В настоящее время в России существуют реальные возможности широкого внедрения современных режимов лекарственного лечения различных злокачественных опухолей. Руководствуясь этим, кафедрой онкологии (зав. – проф. И.В.Поддубная) и научным комитетом (председатели: акад. РАН и РАМН, проф. М.И.Давыдов, проф. И.В.Поддубная) в апреле 2003 г. был предложен проект Региональной программы по оптимизации лечения распространенного РЯ в российских онкологических диспансерах.
   18 мая 2003 г. Региональная программа была обсуждена и принята на рабочем совещании с участием главных врачей онкологических диспансеров РФ и научного онкологического комитета (председатели: проф. А.М.Гарин, проф. И.В.Поддубная, члены: проф. Э.К.Возный, проф. В.Л.Винокуров, проф. В.В.Кузнецов, проф. К.П.Лактионов, проф. С.Я.Максимов, проф. Е.Г.Новикова, проф. Н.И.Переводчикова, проф. А.Ф.Урманчеева, доц. Т.В.Харитонова).
   Целью программы является:
   • повышение эффективности лечения первичных больных РЯ IIB–IV стадии;
   • улучшение качества жизни больных;
   • фармакоэкономический анализ использования режима таксол/карбоплатин;
   • обобщение российского опыта применения современных методов лечения больных РЯ.
   В программу были включены только первичные больные IIВ–IV стадиями заболевания после циторедуктивной операции (остаточная опухоль более 1 см в диаметре), с морфологическим подтверждением диагноза, при общем состоянии по ECOG 0–2, определением уровня СА-125 в сыворотке крови (до начала лечения и в процессе терапии) и нормальных лабораторных показателях.
   Лечение проводилось в следующем режиме: таксол 175 мг/м² (3-часовая внутривенная инфузия) и карбоплатин AUC5. Курсы лечения повторялись каждый 21 день.
   Модифицированная премедикация:
   дексаметазон 20 мг (5 ампул по 4 мг/1 мл);
   димедрол 50 мг (5 ампул по 1 мл 1% раствора);
   гистодил (циметидин) 300 мг (1,5 ампулы по 200 мг)
   или зантак (ранитидин) 50 мг.
   Все компоненты вводятся внутривенно за 30 мин до инфузии таксола. Планируемое число курсов 6–8. При выявлении прогрессирования после 2 курсов лечения показано прекращение использования данного режима и переход на терапию 2-й линии (по усмотрению врача).
   Оценка эффективности лечения (частота полных и частичных ремиссий, стабилизация, прогрессирование, медиана выживаемости и длительность ремиссии) и определение частоты побочных эффектов проводились в соответствии с общепринятыми критериями.
   Первые предварительные итоги были представлены на VII Российской онкологической конференции в Москве в ноябре 2003 г. В сообщении были приведены данные 12 онкологических диспансеров РФ о 63 больных, включенных на тот момент в исследование [предварительные результаты опубликованы в журнале “Современная онкология” 2004; т. 6, №1, с. 10–1].
   В настоящее время программа по оптимизации лечения распространенного РЯ внедрена в 27 онкологических диспансерах РФ.
   К декабрю 2004 г. лечение осуществлено 89 больным IIB–IV стадиями заболевания. Всего проведено 232 курса, в среднем по 2 курса на одну больную. Полная программа (6 курсов) завершена у 22 больных, 4 курса получили 42 пациентки и 25 больных – по 2 курса лечения.

Таблица 1. Характеристика больных (n=89) распространенным РЯ, включенных в многоцентровое российское исследование по изучению химиотерапии 1-й линии (таксол 175 мг/м² + карбоплатин AUC5)

Таблица 2. Частота побочных эффектов (в %) химиотерапии 1-й линии (таксол 175 мг/м² + карбоплатин AUC5) у больных РЯ IIB–IV степени (232 курса химиотерапии)

Таблица 3. Эффективность химиотерапии 1-й линии (таксол 175 мг/м² + карбоплатин AUC5) у больных РЯ IВ–IV стадий

   Характеристика больных представлена в табл. 1.
   Как видно из представленных данных, средний возраст больных 50 лет. Основную массу составили пациентки с III и IV стадиями заболевания (82,5%). Диагноз верифицирован морфологически у всех больных. У наибольшего числа пациенток выявлена серозная аденокарцинома (66,9%).
   На первом этапе лечения всем больным была выполнена субоптимальная циторедуктивная операция. К моменту начала химиотерапии оценка общего состояния больных по ECOG не превышала II степень.
   Токсичность химиотерапии оценена у всех 89 больных. В табл. 2 представлены степень и частота гематологической и негематологической токсичности по отношению к 232 курсам проведенного лекарственного лечения.
   Гематологическая токсичность выражалась в анемии преимущественно I и II степени – 55,1%. III степень анемии отмечена у 8,1% больных, а IV – только в 1%. Лейкопения выявлена в основном I–II степени: I степени – 25,6%, II – 27,9%, III – 14,8% и IV – 3,3%. Тромбоцитопения развивалась редко: I степень – 54,1%. Ни в одном случае не зарегистрировано фебрильной нейтропении. Из негематологических симптомов наиболее часто встречались тошнота и рвота – 73,6%, которые купировались назначением антиэметиков. Алопеция отмечена в 73,5% случаев и в основном II степени (59,8%); нейропатия – только в 29,9% (I степени – 18%, II – 9,2%, III – 23% и IV – 0%); аллергические реакции – у 11,4% (I степени – 5,5%, II – 3,5%, III и IV – по 1,2%); нефротоксичность – в 2,1% и только I степени; астения – 10,3% (I степени – 9,2% и IV – 1,1%); задержка жидкости – в 19,5% и только I степени. Отмены лечения или снижения дозы препаратов из-за токсичности не было.
   Эффективность химиотерапии оценена после 2, 4 и 6 курсов (табл. 3).
   После проведения 2 курсов химиотерапии 89 больным у 33 (37%) была отмечена полная ремиссия, у 20 (22,5%) – частичная ремиссия, у 34 (38,3%) – стабилизация. После проведения 4 курсов 42 больным у 18 (42,8%) констатирована полная ремиссия, у 10 (23,8%) – частичная ремиссия и у 14 (33,4%) – стабилизация. Наиболее высокие показатели эффективности отмечены у 22 больных после 6-го курса: у 15 (68,2%) – полная ремиссия, у 4 (18,2%) – частичная ремиссия и у 3 (13,6%) – стабилизация процесса. Прогрессирование было зарегистрировано только у 2 (2,2%) больных после 2 курсов химиотерапии, и в дальнейшем им проведена химиотерапия 2-й линии.
   Таким образом предварительные результаты свидетельствуют:
   • о толерантности проводимой химиотерапии (таксол 175 мг/м² + карбоплатин AUC5) после циторедуктивной операции по поводу распространенного РЯ;
   • о высоком первичном ответе уже после первых 2 курсов с увеличением эффективности по мере увеличения количества лечебных курсов и наибольшим эффектом после завершения 6 курсов.
   Для более объективной оценки необходимо дальнейшее продолжение Российского многоцентрового исследования с включением большего числа больных, получивших полный курс лечения. Для более достоверной оценки эффективности проводимого лечения необходимо четко указывать динамику уровня СА-125 в сыворотке крови и дату наступления рецидива болезни для расчета отдаленных результатов.
   При накоплении достаточного материала по оценке эффективности режима ТСв при лечении распространенного РЯ в условиях онкологических диспансеров РФ целесообразно поставить вопрос о необходимости проведения промежуточных циторедуктивных операций, что также поможет увеличить продолжительность и качество жизни больных, страдающих распространенным РЯ.