Схемы, включающие более высокие дозы эпирубицина, увеличивают безрецидивную
и общую выживаемость по сравнению со стандартными режимами терапии Возрастающая
роль эпирубицина в лечении рака молочной железы
Stefan Gluck
Отделения онкологии, медицины, фармакологии и
терапии университета Калгари, Онкологический центр Тома Бэйкера
(Канада)
З а последние 25 лет адъювантная терапия ранних стадий рака
молочной железы (РМЖ) претерпела серьезные изменения. С середины 1970-х годов,
когда применение циклофосфамида, метотрексата и фторурацила (CMF) привело к
статистически достоверному и клинически значимому увеличению безрецидивной и
общей выживаемости, использование адъювантной терапии стало общепринятой
практикой во всем мире. Антрациклины считаются одними из наиболее активных из
существующих препаратов для лечения РМЖ; они стали основным компонентом
адъювантной терапии. Схемы полихимиотерапии, включающие антрациклины, имеют
значительное преимущество перед CMF.
Использование схем,
содержащих эпирубицин, обычно сопровождается увеличением безрецидивной и общей
выживаемости, по сравнению с таковой при стандартной терапии, включая CMF.
Комбинации эпирубицина и таксанов эффективны в лечении метастазирующего РМЖ и,
по-видимому, их применение не сопровождается какими-либо фармакокинетическими
взаимодействиями. Продолжающиеся в настоящее время научные исследования
фокусируют внимание на сочетании антрациклинов с таксанами в попытке дальнейшего
улучшения результатов адъювантной терапии.
Cancer control March/April 2002; 9 (2) Supplement
Введение
Рак молочной железы (РМЖ) составляет 31%
всех выявляемых видов рака и 15% в структуре онкологической смертности среди
женщин в США [1]. Системная адъювантная терапия улучшает результаты лечения
благодаря устранению системных микрометастазов у женщин с ранними стадиями РМЖ,
у которых после локальной терапии было достигнуто видимое излечение. В схемах
адъювантной терапии используются те препараты, которые продемонстрировали
высокую противоопухолевую активность у женщин с метастазирующим
РМЖ.
Адъювантная химиотерапия ранних стадий РМЖ претерпела
за прошедшие 25 лет большие изменения. С середины 1970-х годов комбинация
циклофосфамида, метотрексата и фторурацила (CMF) [2, 3] считалась “золотым
стандартом” адъювантной терапии ранней стадии РМЖ. По мере развития схем
адъювантной терапии их основным компонентом стали антрациклины, в частности
доксорубицин; однако терапия доксорубицином сопровождается большим количеством
токсических эффектов, включая кардиотоксичность, тошноту, рвоту и
миелосупрессию. Эпирубицин – антрациклин, обладающий меньшей токсичностью в
эквивалентных дозах, – представляет собой альтернативу доксорубицину в лечении
РМЖ. Его широко изучали при лечении РМЖ, и результаты показали высокую
активность как при адъювантной терапии, так и при лечении метастазирующих стадий
заболевания.
Результаты всемирного обзорного анализа
полихимиотерапии ранних стадий РМЖ, проведенного Сотрудничающей группой
исследователей ранних стадий РМЖ (ЕBCTCG), продемонстрировали небольшое, но
статистически достоверное преимущество схем, содержащих антрациклины, по
сравнению со схемой CMF, в плане безрецидивной и общей выживаемости [2]. Эти
данные в совокупности с результатами крупных исследований III фазы легли в
основу последнего заявления консенсусной конференции Национального института
здоровья (NIH) по вопросам адъювантной терапии РМЖ. В них рекомендуется
проводить адъювантную полихимиотерапию, в частности антрациклинсодержащими
схемами, у большинства женщин с первичным РМЖ диаметром более 1 см независимо от
поражения лимфоузлов, менопаузального и гормон-рецепторного статуса [4].
Использование антрациклинов в схемах адъювантной терапии общепринято, однако
оптимальные препараты и их комбинации, дозы и режимы введения еще предстоит
определить.
Схемы химиотерапии, содержащие антрациклины, при метастазирующем
РМЖ
Развитие адъювантной терапии обычно занимает
длительное время. Сначала новые препараты и новые комбинации оцениваются при
стадиях заболевания с метастазированием; затем те из них, которые показали
эффективность, изучаются в качестве адъювантной терапии. Длительное время
антрациклины считались одними из наиболее активных из существующих
монопрепаратов для лечения РМЖ. Они играют основную роль как при
метастазировании, так и в качестве адъювантной терапии. Доксорубицин широко
используется для лечения метастазирующего РМЖ и является стандартным компонентом
многих схем химиотерапии. Однако его применение ограничено потенциальной
кардиотоксичностью при введении кумулятивных доз 450 мг/м2 и
выше.
4’-Изомер доксорубицина, эпирубицин, также
высокоэффективен при лечении метастазирующего РМЖ. В клинических исследованиях
метастазирующего РМЖ схемы химиотерапии, содержащие эпирубицин в дозах,
эквивалентных доксорубицину, продемонстрировали сходную эффективность, но
меньшую токсичность, чем режимы, содержащие доксорубицин (табл. 1) [5–11].
Достоверных различий в частоте клинического ответа или медиане выживаемости не
было. В целом у пациенток, получавших схемы, содержащие эпирубицин, реже
наблюдались застойная сердечная недостаточность, тошнота, рвота или нейтропения,
чем у пациенток, получавших схемы с доксорубицином.
Схемы, содержащие антрациклины, при адъювантной терапии
РМЖ
В начале 1970-х годов, после исследований,
опубликованных Национальным институтом опухолей (Милан, Италия), схема CMF стала
“золотым стандартом” адъювантной терапии. Вonadonna и соавт. [3]
продемонстрировали достоверное увеличение безрецидивной и общей выживаемости
после проведения адъювантной химиотерапии по схеме CMF после мастэктомии.
Антрациклинсодержащие режимы завоевали популярность в 1990-е годы, после
получения результатов крупных исследований III фазы и данных обзорного анализа
полихимиотерапии, проведенного EBCTCG [2], по сравнению схем адъювантной
терапии, содержащих антрациклины, со схемой CMF. Проведенный EBCTCG обзорный
анализ показал, что по сравнению с применением только стандартной схемы CMF
антрациклинсодержащие режимы уменьшают ежегодный риск рецидива РМЖ на 12%
(p=0,006) и риск годичной летальности на 11% (p=0,02), что соответствует
уменьшению абсолютного риска рецидива на 3,2% и снижению абсолютной пятилетней
летальности на 2,7% [2].
Консенсусы, достигнутые в США и
международными группами экспертов, а также американские сетевые практические
рекомендации предлагают использование схем, содержащих антрациклины, в качестве
адъювантной терапии у большинства женщин с ранними стадиями РМЖ, особенно при
поражении лимфатических узлов [4, 12, 13]. Недавно на международной консенсусной
конференции по адъювантной терапии первичного РМЖ (St Gallen, 2001) была принята
новая редакция международного соглашения [12]. Во время проведения встречи по
принятию соглашения комитет экспертов пришел к единому мнению о существовании
пациенток, отвечающих на CMF; однако предпочтение отдается схемам химиотерапии,
содержащим антрациклины.
Сравнение схем, содержащих доксорубицин, со схемой
CMF
На сегодняшний день преимущество схем, содержащих
доксорубицин, перед стандартной схемой CMF было доказано только для адъювантной
терапии ранних стадий РМЖ в двух рандомизированных исследованиях. Одно из них
было выполнено у пациенток с поражением лимфатических узлов, другое – у
пациенток без поражения лимфоузлов (табл. 2) [14–20]. В исследовании Oncofrance
сравнивали схему, содержащую 12 циклов доксорубицина (30 мг/м2),
винкристина, циклофосфамида и фторурацила (AVCF), со схемой CMF у 249 пациенток
с РМЖ и поражением лимфатических узлов. Удалось продемонстрировать увеличение
общей и безрецидивной выживаемости при применении AVCF по сравнению с таковыми
на фоне CMF [15]. Однако, несмотря на то что схема AVCF, содержащая
доксорубицин, увеличивала выживаемость, 12-месячный курс лечения непрактичен и
не относится к стандартным схемам адъювантной терапии.
В
исследовании, выполненном Интергруппой США, сравнивали схему CAF (циклофосфамид,
доксорубицин и фторурацил) со схемой CMF у 2691 пациентки с РМЖ, без поражения
лимфатических узлов [19]. Обе группы включали пациенток, как принимавших, так и
не принимавших тамоксифен. Полученные результаты продемонстрировали небольшое,
но статистически достоверное улучшение 5-летней безрецидивной выживаемости и
общей выживаемости в группе CAF по сравнению с таковыми в группе CMF. Однако
лечение по схеме CAF чаще вызывало гранулоцитопению, тошноту, рвоту и алопецию,
чем лечение по схеме CMF.
Два других крупных
рандомизированных исследования, одно – выполненное в рамках Национального
проекта по хирургическому и адъювантному лечению РМЖ и кишечника (NSABP) [14],
другое – проведенное Юго-Восточной группой по изучению рака (SECSG) [16], не
смогли продемонстрировать статистически достоверное увеличение выживаемости
пациенток, получавших схему, содержащую доксорубицин, по сравнению с таковой у
пациенток, получавших стандартную схему CMF. Интересно, что исследование NSABP
[14] позволило утвердить АС в США в качестве стандарта адъювантной терапии при
РМЖ с поражением лимфоузлов. Несмотря на то что преимущество АС перед CMF
доказано не было, удалось продемонстрировать меньшую токсичность и меньшую
стоимость схемы из 4 циклов АС по сравнению с 6 циклами
CMF.
Сравнение схем, содержащих эпирубицин, со схемой
CMF
Эквивалентная эффективность и улучшенный профиль
токсичности эпирубицина по сравнению с таковым доксорубицина при метастазирующем
раке побудили к исследованию препарата при адъювантной терапии ранних стадий
РМЖ. В пяти опубликованных исследованиях сравнивали схемы адъювантной терапии,
содержащие эпирубицин, со схемой CMF в качестве адъювантной терапии женщин с
ранними стадиями РМЖ [21–25].
Международная сотрудничающая
группа по изучению рака (ICCG) провела рандомизированное исследование, в котором
сравнивали два альтернативных режима CMF–CMF1 (пероральный) и CMF2
(внутривенный) со схемами FEC1 и FEC2, которые включали фторурацил, эпирубицин
(50 мг/м2) и циклофосфамид у 759 женщин пременопаузального возраста с
РМЖ и поражением подмышечных лимфоузлов [21]. При медиане наблюдения, равной 4,5
года, безрецидивная и общая выживаемость в группах, получавших CVF1 или FEC1, не
различались. Однако в группе пациентов, получавших FEC2 (фторурацил и
циклофосфамид в дозе 600 мг/м2 в 1 и 8-й дни, эпирубицин в дозе 50
мг/м2 в 1-й день, каждые 4 нед, всего 6 циклов), наблюдалось
увеличение безрецидивной (p=0,03) и общей выживаемости (86,6 вместо 73,8%,
p=0,02), по сравнению с таковыми при использовании CVF2 (фторурацил и
циклофосфамид в дозе 600 мг/м2 в 1 и 8-й дни, метотрексат 40
мг/м2 в 1 и 8-й дни, каждые 4 нед, всего 6
циклов).
В исследовании МА-5 [22], выполненном Группой
клинических исследований Национального института рака Канады (NCIC CTG),
сравнивали комбинацию циклофосфамида, эпирубицина и фторурацила (CEF) в больших
дозах с CMF (в оригинальных дозах и по рекомендуемому режиму) у 710 женщин
пременопаузального и перименопаузального возраста с РМЖ и поражением лимфоузлов.
Для улучшения переносимости высокодозной терапии эпирубицином пациентки из
группы CEF получали меньшие дозы циклофосфамида и фторурацила, чем пациентки из
группы CMF. Доза эпирубицина составляла 120 мг/м2 каждые 28 дней
(т.е. препарат вводили в двух одинаковых дозах в 1 и 8-й дни каждого цикла), что
соответствовало дозе доксорубицина, вдвое большей, чем та, которая используется
в стандартных схемах CAF. Поскольку частота кардиотоксичности при использовании
эквимолярных доз эпирубицина меньше, чем при лечении доксорубицином, повышение
интенсивности дозы эпирубицина представляется целесообразным. При медиане
наблюдения, равной 5 годам, безрецидивная и общая выживаемость у пациентов,
получавших лечение по схеме СEF, были достоверно выше, чем у получавших CMF,
несмотря на меньшие дозы циклофосфамида и фторурацила и меньшую среднюю
интенсивность полученной дозы (0,77 и 0,88, табл. 3). Лечение по схеме CEF
сопровождалось снижением риска рецидива на 29% и снижением риска смерти на 19%.
Следует отметить, что данное исследование не обладало достаточной статистической
мощностью для выявления разницы в результатах лечения в подгруппах пациентов с
поражением лимфатических узлов. Однако была выявлена благоприятная тенденция в
отношении выживаемости в пользу применения схемы CEF у пациентов с поражением
1–3 лимфоузлов и более. При более длительном периоде наблюдения эти различия
могут стать статистически достоверными. Нейтропения 3 и 4-й степеней встречалась
в обеих терапевтических группах, тогда как фебрильная нейтропения, потребовавшая
госпитализации, чаще развивалась в группе CEF, чем в группе CMF (8,5 и 1,1%
соответственно, p=0,0001). Что касается отдаленной токсичности, то застойная
сердечная недостаточность была зарегистрирована у 4 пациентов, леченных по схеме
CEF (1,1%) и у 1 пациента, леченного по схеме CMF (0,3%), тогда как острый
лейкоз развился у 5 больных, получавших CEF (4 случая миелолейкоза и 1 –
лимфолейкоза), и у 1 – получавшего CMF.
Объединенная
датская группа по изучению рака груди (DBCG) [23] сообщила о результатах
исследования, дизайн которого позволял определить, можно ли перенести результаты
лечения метастатических стадий с помощью антрациклинсодержащих схем в условия
адъювантной терапии в трех подгруппах пациентов. В группу А были включены
женщины пременопаузального возраста, без поражения лимфоузлов, с опухолями 2 и
3-й стадии. В группу В вошли женщины пременопаузального возраста с поражением
лимфоузлов, рецепторотрицательным или с неизвестным рецепторным статусом
опухоли, в группу С – женщины постменопаузального возраста с поражением
лимфоузлов, рецепторотрицательным или с неизвестным рецепторным статусом
опухоли. После оперативного лечения пациентки были рандомизированы на терапию по
схеме CMF, CEF (эпирубицин 60 мг/м2), CMF с памидронатом или CEF с
памидронатом. Циклы терапии повторяли каждые 3 нед, всего проводили 9 циклов.
Недостаток данного исследования заключается в большом количестве назначенных
курсов химиотерапии. Дизайн этого исследования разрабатывался в конце 1980-х
годов, когда использование схемы CMF внутривенно в количестве 9 циклов в
качестве адъювантной терапии даже не оспаривалось.
Во всех
группах, получавших лечение по схеме CEF, 6-летняя безрецидивная и общая
выживаемость среди 1175 больных была выше, чем у больных, леченных по схеме CMF
(табл. 4). Безрецидивная и общая выживаемость были достоверно выше в
объединенных группах женщин пременопаузального возраста, получавших лечение по
схеме CEF, чем по схеме CMF (группы А и В). У женщин постменопаузального
возраста (группа С), получавших лечение по схеме CEF, отмечена тенденция к
увеличению безрецидивной и общей выживаемости, хотя и статистически
недостоверная. Гематологические осложнения встречались как в группе CEF, так и в
группе CMF, и в 2% циклов требовали отсрочки химиотерапии на 1 нед и более.
Алопеция и аменорея чаще отмечены в группе CEF (80 и 80%), чем в группе CMF (7 и
60%). Случаев отдаленной токсичности (застойной сердечной недостаточности и
лейкемии) не было описано ни в одной из терапевтических
групп.
Результаты 5-летнего рандомизированного
исследования, выполненного Galligione и соавт. [24], были представлены на
симпозиуме по РМЖ (Сан Антонио, 2000). Схему с высокой дозой эпирубицина (120
мг/м2) и циклофосфамида (ЕС) сравнивали со стандартной схемой CMF у
207 женщин пременопаузального возраста с РМЖ и поражением 4 лимфоузлов и более
из группы высокого риска. Несмотря на то что безрецидивная и общая выживаемость
были выше в группе ЕС, эти различия были статистически
недостоверны.
Piccart и соавт. [25] сообщили о результатах
бельгийского сравнительного исследования классической пероральной схемы CMF со
стандартной и высокодозной схемой, содержащей эпирубицин, у 777 женщин
пременопаузального и постменопаузального возраста с РМЖ и поражением лимфоузлов.
Группы эпирубицина получали 8 циклов ЕС в стандартной дозе (60/500
мг/м2) или в высокой дозе (100/830 мг/м2) каждые 3 нед.
При медиане наблюдения, равной 4 годам, в группе, получавшей высокие дозы ЕС, и
в группе CMF продолжительность жизни была одинаковой (p=0,87). У эпирубицина
наблюдался дозозависимый эффект, что очевидно из достоверной разницы
безрецидивной (p=0,04) и общей (p=0,05) выживаемости между группой, получавшей
ЕС в высокой дозе, и группой, получавшей ЕС в стандартной дозе. Результаты
лечения изучались также в дополнительном исследовании [26], в котором пациентов
разбивали на подгруппы на основании таких предикторов, как HER2 и р53.
Статистически достоверных различий в безрецидивной и общей выживаемости в
группах HER2-положительных и HER2-отрицательных опухолей не отмечено. Однако в
HER2-положительной группе пациенток, получавших высокие дозы ЕС, безрецидивная
выживаемость увеличилась.
Эти исследования демонстрируют
активность и преимущество (на примере двух исследований), а также
эквивалентность (на примере двух исследований) схем адъювантной терапии,
содержащих эпирубицин, по сравнению с “золотым стандартом” – схемой CMF – у
женщин пременопаузального возраста с РМЖ. Применение схем, содержащих
эпирубицин, чаще сопровождалось острыми явлениями токсичности 3 и 4-й степеней,
такими как тошнота и рвота, в то время как низкая частота отдаленной токсичности
типа застойной сердечной недостаточности и острого лейкоза была выявлена в одном
из трех исследований. Хотя напрямую сравнивать схемы адъювантной терапии,
содержащие эпирубицин и доксорубицин, не представляется возможным, данные
результаты позволяют предполагать, что схемы с эпирубицином дают лучшие
результаты, чем стандартная CMF, при РМЖ как без поражения, так и с поражением
лимфоузлов.
Дозы и продолжительность применения схем, содержащих
эпирубицин
Чтобы определить оптимальную дозу
эпирубицина в схеме адъювантной терапии, Французская группа по изучению
адъювантной терапии (FASG) инициировала проведение исследования III фазы с
участием пациенток с операбельным РМЖ, поражением лимфоузлов и факторами
неблагоприятного прогноза [27]. Пациентки были рандомизированы на химиотерапию
фторурацилом, эпирубицином, циклофосфамидом (FEC), с дозами эпирубицина 50
мг/м2 (FEC-50) или 100 мг/м2 (FEC-100). Средняя
относительная интенсивность дозы эпирубицина в схемах FEC-50 и FEC-100 составила
86,1 и 90,3% соответственно. У 537 обследованных больных при медиане наблюдения
67 мес безрецидивная и общая выживаемость были достоверно выше в группе FEC-100,
чем в группе FEC-50 (табл. 5). При проведении анализа эта разница отразилась
также в статистически достоверном увеличении выживаемости пациенток с поражением
более 3 лимфоузлов, но не пациенток с поражением от 1 до 3
лимфоузлов.
Схема FEC-100 хуже переносилась и в плане
гематотоксичности, и в плане негематологических осложнений. Нейтропению 3 и 4-й
степеней чаще наблюдали в группе FEC 100 (25,2 и 11,1% соответственно). Однако
частота фебрильной нейтропении была низкой (2,7%) и она не сопровождалась
летальным исходом, обусловленным терапией. В группах FEC-100 и FEC-50 общий риск
кардиотоксичности (1,5 и 2,1% соответственно) и развития вторичного острого
лейкоза (1 случай лимфолейкоза и 1 случай миелолейкоза) был
низким.
FASG также изучала интенсивность дозы и
продолжительность трех вариантов схемы FEC, полученные результаты опубликованы
Fumoleau и соавт. [28]. После хирургического лечения 602 обследованные женщины
пременопаузального возраста с РМЖ и поражением лимфоузлов были рандомизированы
либо на 6 циклов FEC-50, либо на 3 цикла FEC-50, либо 3 цикла FEC-75. После 8
лет терапии различий в безрецидивной выживаемости между группой, получившей 3
цикла FEC-50, и группой, получавшей 3 цикла FEC-75, не было. Однако лечение 6
курсами FEC-50 сопровождалось увеличением безрецидивной выживаемости, по
сравнению с лечением 3 курсами FEC-50 и 3 циклами FEC-75 (55,5 и 46,1%, p=0,018,
и 55,5 и 47%, p=0,04 соответственно). Более того, на основании проведенного
регрессионного анализа Кокса общая выживаемость в группе пациенток, получивших 6
циклов FEC-50, оказалась достоверно выше, чем у больных, получивших 3 цикла
FEC-50 (67,4 и 60,8%, p=0,047).
Результаты этих
исследований по оценке именно интенсивности дозы и суммарной дозы эпирубицина
как компонента адъювантной терапии противоречивы [25–28], что затрудняет
формулирование четкого заключения об оптимальных дозах и продолжительности курса
эпирубицина в рамках адъювантной цитостатической терапии. Однако тактика лечения
высокими дозами эпирубицина эффективна и хорошо переносится. По результатам
нескольких исследований можно сделать вывод, что для значительного увеличения
выживаемости, по-видимому, необходима адъювантная химиотерапия, содержащая
эпирубицин в суммарной дозе 540–720 мг/м2 [22, 23,
27].
Таблица 1. Сравнение эквивалентных доз эпирубицина и доксорубицина при
метастазирующем РМЖ: данные клинических исследований
|
Исследование |
Число пациенток |
Схема* |
Частота ответа, % |
Медиана выживаемости, мес |
Число пациентов с ХСН/другими кардиальными событиями |
% пациентов с тошнотой и рвотой 3 и 4-й степени |
% пациенток с нейтропенией3 и 4-й степени |
|
Французская группа по изучению эпирубицина [5] |
113 |
FAC-50 |
52 |
17 |
3/5 |
13† |
5† |
|
117 |
FEC-50 |
50 |
15 |
0/0 |
8 |
2 |
|
Итальянское |
221 |
FAC-50 |
56 |
29 |
4/21 |
47 |
28 |
|
многоцентровое исследование молочной железы [6] |
222 |
FEC-50 |
54 |
19 |
1/8 |
35 |
15 |
|
Lopes и соавт. [7] |
46 |
FAC-50 |
46 |
16 |
3/0 |
72 |
24 |
|
48 |
FEC-50 |
44 |
14 |
0/1 |
51 |
15 |
|
Heidemann и соавт. [8] |
51 |
AC-40 |
42 |
НД |
0/4 |
НД |
НД |
|
66 |
EC-40 |
42 |
НД |
1/3 |
НД |
НД |
|
Lawton и соавт. [9] |
28 |
A-70 |
36 |
8 |
0/1 |
22 |
7† |
|
28 |
E-70 |
32 |
10 |
1/0 |
18 |
3 |
|
Gasparini и соавт. [10] |
21 |
A-20 |
38 |
11 |
1/3 |
5 |
5 |
|
22 |
E-20 |
36 |
12 |
0/2 |
0 |
0 |
|
Castiglione и соавт. [11] |
50 |
A-20 |
29 |
15 |
НД |
НД |
НД |
|
50 |
E-20 |
20 |
13 |
НД |
НД |
НД |
|
Примечание. * – цифры отображают дозу доксорубицина и эпирубицина в
мг/м 2; † – данные представляют собой
процент от проведенных курсов; А – доксорубицин; F – фторурацил; С –
циклофосфамид; ХСН – застойная сердечная недостаточность; Е – эпирубицин;
НД – нет данных. |
Таблица 2. Сравнение схем адъювантной терапии, содержащих доксорубицин, с CMF
при ранних стадиях РМЖ: обзор клинических исследований III фазы
|
РМЖ |
Исследование |
Число пациенток |
Лечение |
Безрецидивная выживаемость, % |
Общая выживаемость, % |
|
С поражением лимфоузлов |
NSABP B-15 [14] |
2194 |
АС х 4 CMF х 6 |
62 (3 г) |
83 (3 г) |
|
АС х 4Ж6 – мес перерыв Ж |
63 |
82 |
|
CMF х 3 |
68 |
НД |
|
Oncofrance [15] |
248 |
AVCF х 12 |
53*(16 г) |
56* (16 г) |
|
|
|
CMF х 12 |
36 |
41 |
|
Юго-Восточная группа |
528 |
CAF х 6 |
НД |
74 (5 г) |
|
по изучению рака [16] |
|
CMF х 6 |
НД |
68 |
|
Интергруппа США [17] |
531 |
FAC – M х 4 |
50 (5 г) |
61 (5 г) |
|
|
|
CMFVP х 1г |
55 |
64 |
|
Национальный институт опухолей [18] |
486 |
CMF х 8ЖA х 4 |
72 (5 г) |
86 (5 г) |
|
|
|
CMF х 12 |
74 |
89 |
|
Без поражения лимфоузлов |
Интергруппа США [19] |
2691† |
CAF х 6 |
85Ж (5 г) |
92Ж (5 г) |
|
|
|
|
CMF х 6 |
82 |
90 |
|
|
|
|
CAF х 6 + тамоксифен |
87 |
93 |
|
|
|
|
CMF х 6 + тамоксифен |
85 |
91 |
|
|
NSABP B-23 [20] |
1982 |
AC х 4 |
87 (5 г) |
90 (5 г) |
|
|
|
|
AC х 4 + тамоксифен |
87 |
90 |
|
|
|
|
CMF х 6 |
88 |
89 |
|
|
|
|
CMF х 6 + тамоксифен |
87 |
89 |
|
Примечание. * – p Ј0,01; † – пациентки высокого риска, рандомизированные на терапию по
схеме CAF или CMF ± тамоксифен; Ж – p<0,05; А – доксорубицин; M –
метотрексат; Р – преднизолон; С – циклофосфамид; V – винкристин; F –
фторурацил; НД – нет данных; NSABP – национальный проект по хирургическому
и адъювантному лечению РМЖ и
кишечника. |
Таблица 3. Результаты исследования МА-5 (Национальный институт рака, Канада)
по сравнению схемы CEF со схемой CMF [22]
|
Показатель |
5-летняя безрецидивная выживаемость, % |
5-летняя общая выживаемость, % |
|
CEF (n=351) |
CMF (n=359) |
p |
CEF (n=351) |
CMF (n=359) |
p |
|
Все пациентки |
63 |
53 |
0,009 |
77 |
70 |
0,03 |
|
1–3 пораженных узла |
69 |
62 |
НД |
82 |
78 |
НД |
|
і 3 пораженных узлов |
53 |
39 |
НД |
70 |
58 |
НД |
|
Примечание. С – циклофосфамид; Е – эпирубицин; F – фторурацил; M –
метотрексат; НД – нет данных. |
Таблица 4. Результаты сравнительного исследования схемы CEF со схемой CMF,
проведенного Датской объединенной группой по РМЖ [23]
|
Группа |
Характеристика |
Безрецидивная выживаемость, % |
Общая выживаемость, % |
|
N |
CEF |
CMF |
P |
N |
CEF |
CMF |
P |
|
А |
Без поражения узлов, пременопаузальный возраст |
342 |
84 |
78 |
0,09 |
343 |
93 |
83 |
< 0,01 |
|
В |
С поражением лимфоузлов, пременопаузальный возраст |
524 |
58 |
50 |
0,06 |
531 |
66 |
60 |
0,2 |
|
А + В |
Все женщины, пременопаузальный возраст |
866 |
68 |
60 |
0,01 |
874 |
76 |
69 |
0,01 |
|
С |
С поражением лимфоузлов, постменопаузальный возраст |
314 |
48 |
41 |
0,11 |
321 |
50 |
48 |
0,3 |
|
А + В + С |
Все пациентки |
1180 |
63 |
58 |
0,003 |
1195 |
70 |
65 |
0,009 |
|
Примечание. С – циклофосфамид; Е – эпирубицин; F – фторурацил; M –
метотрексат; N – число пациенток. |
Таблица 5. Результаты исследования Французской группы по адъювантной терапии
по сравнению схем FEC-50 и FEC-100 [27]
|
Показатель |
Безрецидивная выживаемость, % |
Общая выживаемость, % |
|
FEC-50 (n=271) |
FEC-100 (n=266) |
p |
FEC-50 (n=271) |
FEC-100 (n=266) |
p |
|
Все пациентки |
54,8 |
66,3 |
0,03 |
65,3 |
77,4 |
0,007 |
|
1–3 пораженных узла |
77,6 |
71,0 |
0,42 |
83,8 |
78,2 |
0,63 |
|
і 3 пораженных узлов |
49,6 |
65,3 |
0,005 |
60,9 |
77,2 |
0,001 |
|
Примечание. F – фторурацил; Е – эпирубицин; С – циклофосфамид; M –
метотрексат. |
Таблица 6. Обзор исследований по оценке схем полихимиотерапии, содержащих
эпирубицин
|
Исследование |
Число пациенток |
Популяции пациенток |
Схема |
Снижение относительного риска, % |
|
|
рецидив |
смерть |
|
NCIC CTG [22] |
710 |
C поражением узлов, пременопаузальный возраст |
CEF-120 в сравнении с CMF каждые 4 нед |
29 |
19 |
|
DBCG [23] |
1195 |
С/без поражения узлов, пре-/постменопаузальный возраст |
CEF в сравнении с CMF каждые 3 нед |
27 |
23 |
|
ICCG [21] |
399 |
С поражением узлов, пременопаузальный возраст |
FEC-50 в сравнении с CMF каждые 4 нед |
32 |
46 |
|
FASG [27] |
565 |
С поражением узлов |
FEC-100 в сравнении с FEC-50 каждые 3 нед |
27 |
35 |
|
ICCG [31] |
604 |
Постменопаузальный возраст |
E + Tam каждые 4 нед в сравнении с Tam |
28 |
12 |
|
Примечание. С – циклофосфамид; M – метотрексат; Е – эпирубицин; Tam –
тамоксифен; F – фторурацил. |
Таблица 7. Комбинация доксорубицина с паклитакселом как терапия первой линии
при метастазирующем РМЖ: обзор результатов исследований III фазы
|
Исследование |
Число пациенток |
Лечение (мг/м 2 каждые 3
нед) |
Суммарная частота ремиссии (полной ремиссии), % |
Время до прогрессирования, мес |
Медиана общей выживаемости, мес |
|
Jassem и соавт. [33] |
267 |
A (50) в 1-й день + |
68* (19) |
8,3* |
23,3* |
|
|
T (220 за 3 ч) во 2-й день в сравнении с FAC (500/50/500) |
55 (8) |
6,2 |
18,3 |
|
Biganzoli и соавт. [34] |
275 |
A (60) + T (175 за 3 ч) |
58 (НД) |
НД |
НД |
|
|
в сравнении с AC (60/600) |
54 (НД) |
НД |
НД |
|
Примечание. *p<0,05; A – доксорубицин; С – циклофосфамид; F –
фторурацил; T – паклитаксел; НД – нет
данных. |
Таблица 8. Комбинация эпирубицина с паклитакселом в качестве первой линии
лечения метастазирующего РМЖ: обзор результатов исследований III фазы
|
Исследование |
Число пациенток |
Лечение (мг/м 2 каждые 3
нед) |
Суммарная частота ремиссии (полной ремиссии), % |
Время до прогрессирования, мес |
Медиана общей выживаемости, мес |
|
LЯck и соавт. [35] |
401 |
E (60) + T (175 за 3 ч) в сравнении с EC (60/600) |
46 (8) 40 (6) |
9,0 7,4 |
16,8 20,3 |
|
Carmichael [36] |
705 |
E (75) + T (200 за 3 ч) в сравнении с EC (75/600) |
65* (14) 55 (11) |
НД НД |
13,8 13,7 |
|
Примечание. * – p<0,05; С – циклофосфамид; Е – эпирубицин; T –
паклитаксел; НД – нет данных. |
Таблица 9. Комбинация доксорубицина с доцетакселом в качестве первой линии
терапии метастазирующего РМЖ: обзор исследований III фазы
|
Исследование |
Число пациенток |
Лечение (мг/м 2 каждые 3
нед) |
Суммарная частота ремиссии (полной ремиссии), % |
Время до прогрессирования, мес |
Медиана общей выживаемости, мес |
|
Nabholtz |
214 |
A (50) + T (75) |
59* (10) |
37,3 нед † |
НД |
|
и соавт. [41] |
215 |
в сравнении с AC (60/600) |
47 (7) |
31,9 нед |
НД |
|
Nabholtz |
238 |
TAC (50/75/500) |
55 (8)* |
НД |
НД |
|
и соавт. [42] |
237 |
в сравнении с FAC (500/50/500) |
42 (5) |
НД |
НД |
|
Примечание. * – p<0,01; † – p<0,05; A – доксорубицин; С –
циклофосфамид; F – фторурацил; T – доцетаксел; НД – нет
данных. |
Таблица 10. Комбинация эпирубицина с доцетакселом при лечении
метастазирующего РМЖ: обзор результатов исследований I/II и II фаз
|
Исследование |
Число пациенток |
Лечение (мг/м 2 каждые 3
нед) |
Суммарная частота ремиссии |
Частота полной ремиссии, % |
|
Мorales и соавт. [43] (первая линия) |
88 |
ET (75/75) |
71 |
25 |
|
Eidtmann и соавт. [44] (первая линия) |
24 |
ET (90/70) |
70 |
10 |
|
Estevez и соавт. [45] (первая и вторая линии) |
21 |
ET (75/75) |
53 |
18 |
|
Milla – Santos и соавт. [46] (первая линия) |
32 |
ET (130/100) + Г-КСФ |
88 |
34 |
|
Steger и соавт. [47] (первая и вторая линии) |
22 |
ET (75/75) |
46 |
0 |
|
Trudeau и соавт. [48] (первая линия) |
33 |
ET (75/60) |
70 |
6 |
|
Pagani и соавт. [49] (первая линия) |
68 |
ET (90/75) |
66 |
5 |
|
Mavroudis и соавт. [50] (первая линия) |
54 |
ET (70 день 1/90 день 2) |
66 |
9 |
|
Примечание. Е – эпирубицин; T – доцетаксел; Г-КСФ –
гранулоцитостимулирующий фактор. |
Таблица 11. Комбинации эпирубицина с таксанами в качестве адъювантной терапии
РМЖ: обзор проводимых в настоящее время исследований
|
Группы |
Популяция пациенток |
Режим терапии, мг/м 2 |
|
Итальянское исследование |
Пре- и постменопаузального возраста, с поражением
лимфоузлов |
E (120) х 4 →CMF х 4
E (120) х 4 →T (100) х 4 →CMF х 4 |
|
Французская кооперативная группа |
Пре- и постменопаузального возраста, с поражением
лимфоузлов |
FEC (500/100/500) х 6
FEC (500/100/500) х 3 →T
(100) х 3 |
|
Французская кооперативная группа |
С поражением лимфоузлов |
FEC (500/100/500) х 6 ± трастузумаб
ET (75/75) х 6 ±
трастузумаб |
|
Международная сотрудничающая |
Постменопаузального возраста, |
E (50 в дни 1 и 8) х 6 |
|
группа по раку |
с/без поражения лимфоузлов |
E (50 в дни 1 и 8) х 3 →T (100) х
3 |
|
GONO MIG-5 |
Стадия II, пре- и постменопаузального возраста, |
FEC (600/60/600) х 6 |
|
|
с поражением 1–9 лимфоузлов |
EP (90/175) х 4 |
|
GONO MIG-7 |
Стадия III |
ET (75/80) х 4 |
|
|
|
ET (75/80) х 2 →аферез →ВДХ |
|
NCIC CTG MA-21 |
С поражением лимфоузлов или из группы |
CEF (75/60[день 1, день 8]/500) х 6 |
|
|
высокого риска без поражения лимфоузлов |
EC (120/830) + Г-КСФ + EPO каждые 2 нед х 6 →Р
(175) |
|
|
|
АС (60/600) х 4 →Р (175) х 4 |
|
Территориальная группа США |
С поражением лимфоузлов, пре- и |
EC (90/600) х 4 →T или P* х 4 |
|
|
постменопаузального возраста |
Е + T или P* х 8 |
|
Немецкая интергруппа |
1–3 пораженных лимфоузла |
EC (90/600) х 4 →T (100) х 4 |
|
|
|
CMF (600/40/600) х 6 |
|
Примечание. * – препараты выбора из группы таксанов: доцетаксел 75
мг/м 2 или паклитаксел 175
мг/м2; А – доксорубицин; T – доцетаксел; С
– циклофосфамид; ВДХ – высокодозная химиотерапия; Е – эпирубицин; Г-КСФ –
гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; F – фторурацил;
EPO –
эпоэтин альфа; М – метотрексат; GONO – Северо-Западная итальянская группа
по онкологии; Р – паклитаксел;
NCIC CTG – группа по проведению
клинических исследований национального института рака
Канады. |
Монотерапия эпирубицином при РМЖ с поражением
лимфоузлов
Группа ICCG выполнила исследование III фазы,
в котором сравнивали преимущества комбинации эпирубицина в дозе 100
мг/м2 с тамоксифеном, с одной стороны, и монотерапии тамоксифеном – с
другой, при проведении адъювантной терапии у 604 женщин постменопаузального
возраста с РМЖ и поражением подмышечных лимфоузлов [29]. При медиане наблюдения,
равной 5,7 года, безрецидивная выживаемость составила 74% после терапии,
содержащей эпирубицин, и 62% после монотерапии тамоксифеном (p=0,023).
Относительный риск рецидива заболевания при терапии эпирубицином с тамоксифеном
снижался на 28%. Терапия комбинацией эпирубицина и тамоксифена сопровождалась
увеличением 5-летней безрецидивной выживаемости по сравнению с монотерапией
тамоксифеном (81 и 77%, p=0,46), хотя эта разница была статистически
недостоверной. Как и ожидалось, комбинация химио- и гормонотерапии
сопровождалась увеличением частоты острых нежелательных явлений (тошнота, рвота,
алопеция, инфекция), но они были управляемыми. Отдаленные осложнения включали
два случая острого миелобластного лейкоза и два – застойной сердечной
недостаточности. Это исследование – первое сообщение об улучшении безрецидивной
выживаемости в группе больных, получающих однокомпонентную адъювантную
терапию.
Эти данные, вместе взятые, говорят в поддержку
использования химиотерапии, включающей эпирубицин, в качестве адъювантного
лечения ранних стадий РМЖ. Использование схем, содержащих эпирубицин, обычно
сопровождалось увеличением безрецидивной и общей выживаемости, по сравнению с
таковыми при применении стандартных схем, включая CMF. Снижение годичного риска
рецидива и смерти при использовании схем, содержащих эпирубицин, во многих из
этих исследований (табл. 6) были постоянно высокими, подтверждая
пропорциональное снижение рецидивов и смертности, выявленное в обзорном анализе
EBCTCG. Положительные эффекты эпирубицина наблюдали в многочисленных подгруппах
женщин с РМЖ, которые включали в себя женщин пременопаузального и
постменопаузального возраста, пациенток с поражением и без поражения подмышечных
лимфоузлов, пациенток с положительным и отрицательным гормон-рецепторным
статусом. Схемы терапии, содержащие эпирубицин, в целом хорошо переносились,
сопровождались управляемыми явлениями острой токсичности и низкой частотой
отдаленной токсичности.
Комбинации антрациклинов и таксанов
Таксаны –
паклитаксел и доцетаксел – высокоэффективны в лечении РМЖ и, таким образом,
представляют собой закономерный выбор для комбинации с антрациклинами. С учетом
высокой активности в качестве монотерапии при метастазирующих стадиях
заболевания, неполной перекрестной резистентности, различных механизмов действия
и небольшом совпадении негематологических видов токсичности, комбинация этих
препаратов представляет собой логический шаг в исследованиях РМЖ как на стадии
метастазирования, так и в качестве адъювантной терапии на ранних стадиях
заболевания. Преимущество эпирубицина перед доксорубицином заключается в его
безопасности и с учетом этого его можно комбинировать с таксанами. В ранних
исследованиях по оценке комбинации доксорубицина и паклитаксела была
продемонстрирована неприемлемо высокая частота застойной сердечной
недостаточности, обусловленная фармакокинетическими взаимодействиями между двумя
препаратами, которые приводили к увеличению площади под кривой “концентрация –
время” (AUC) как для доксорубицина, так и для доксорубицинола [30, 31]. При
комбинации эпирубицина с паклитакселом или доцетакселом AUC эпирубицина не
менялась [32].
Комбинация доксорубицина и паклитаксела при метастазирующем
РМЖ
В двух исследованиях III фазы оценивали комбинацию
доксорубицина и паклитаксела как препаратов первой линии в лечении
метастазирующего РМЖ (табл. 7) [33, 34]. Jassem и соавт. обнаружили, что
комбинация доксорубицина и паклитаксела превосходит стандартную схему,
содержащую фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид (FAC) по скорости
наступления клинического ответа, времени до начала прогрессирования заболевания
и общей выживаемости. В результатах сравнительного исследования схемы,
содержащей доксорубицин и паклитаксел, со стандартной схемой АС, которое
финансировалось Европейской организацией по изучению и лечению рака (EORTC)
[34], было показано, что комбинация антрациклина с паклитакселом эквивалентна
стандартной схеме, содержащей антрациклины. Из-за наличия этих противоречащих
результатов необходимо исследование по оценке комбинации доксорубицина с
паклитакселом при метастазирующем РМЖ, которое и проводится в настоящее
время.
Комбинация эпирубицина и паклитаксела при метастазирующем
РМЖ
В двух исследованиях III фазы изучали комбинацию
эпирубицина с паклитакселом в качестве терапии первой линии при метастазирующем
РМЖ (табл. 8) [35, 36]. LЯck и соавт. [35] рандомизировали 597 пациентов на
терапию комбинацией эпирубицина с паклитакселом (ET) или схему EC в качестве
терапии первой линии при метастазирующем РМЖ. Частоту суммарной и полной
ремиссии оценили у 401 пациентки; было установлено их сходство в терапевтических
группах с небольшим преимуществом в группе ЕT. Время до прогрессирования
заболевания было больше в группе ET, однако общая выживаемость была выше в
группе EC, хотя разница была статистически недостоверна. Несмотря на то что
основным осложнением лечения по схемам ET и EC была нейтропения 3 и 4-й степеней
(64 и 60% соответственно), случаев фебрильной нейтропении описано не
было.
Недавно были представлены результаты многоцентрового
исследования, выполненного в Великобритании, по сравнению схемы ET со схемой EC
в качестве первой линии терапии запущенной стадии заболевания [36]. Суммарная
частота ремиссии была достоверно выше в группе ET; однако различий в
безрецидивной или общей выживаемости не было выявлено. У 3 пациентов из группы
ET отмечены явления кардиотоксичности, в то время как в группе EC таких случаев
не было. Несмотря на то что ни в одном из этих исследований преимущества
комбинации эпирубицина с паклитакселом в плане увеличения выживаемости не
отмечено, по-видимому, схему ET можно применять на стадии метастазирования.
Используемые в настоящее время cхемы, направленные на улучшение выживаемости и
содержащие эпирубицин и паклитаксел, включают режимы еженедельного введения,
последовательного введения, а также тройные комбинации с гемцитабином [37–40].
Необходимо также провести исследования новых биологических препаратов,
бифосфонатов и препаратов с новыми точками приложения
действия.
Комбинация антрациклина и доцетаксела в лечении метастазирующего
РМЖ
В двух исследованиях III фазы изучали комбинацию
доксорубицина с доцетакселом в качестве первой линии терапии метастазирующего
РМЖ (табл. 9) [41, 42]. Доксорубицин и доцетаксел сравнивали со стандартной
схемой AС в качестве препаратов первой линии у 429 женщин с метастазирующим РМЖ
в рандомизированном исследовании III фазы, опубликованном Nabholtz и соавт.
[41]. Суммарная частота ремиссии и время до прогрессирования в группе,
получавшей доксорубицин и доцетаксел, были выше, чем в группе, получавшей АС. В
недавно опубликованном исследовании III фазы Nabholtz и соавт. [42] сравнили две
схемы тройной терапии: первую – доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид (TAC),
вторую – FAC как первую линию терапии у 475 женщин с метастазирующим РМЖ.
Несмотря на то что медиана времени до прогрессирования заболевания в публикации
не указана, а данные о выживаемости еще не были окончательными, частота ремиссия
была выше в группе ТАС, что подтверждает высокую активность схемы, содержащей
таксаны и антрациклины, у пациенток с неблагоприятным
прогнозом.
Двухкомпонентная схема, содержащая эпирубицин и
доцетаксел, изучалась в качестве первой или последующих линий лечения
метастазирующего РМЖ в нескольких исследованиях I/II и II фазы (табл. 10)
[43–50]. Была выявлена высокая частота ремиссии (от 46 до 88%), причем наиболее
часто встречающимся гематологическим осложнением была нейтропения. Частота
кардиотоксичности была низкой; Pagani и соавт. [49] сообщили об одном случае
застойной сердечной недостаточности, Milla-Santos и соавт. [46] описали один
случай кардиотоксичности 2-й степени.
Комбинации эпирубицина и таксанов при адъювантной
терапии
Высокая активность комбинаций эпирубицина с
таксанами в лечении метастазирующей стадии заболевания способствовала изучению
этих комбинаций в качестве адъювантной терапии (табл. 11). Продолжающиеся в
настоящее время исследования комбинаций эпирубицина с таксанами включают
различные схемы лечения, в том числе сравнение комбинации эпирубицина и таксана
со стандарной схемой адъювантной терапии, сравнение адъювантной и неоадъювантной
терапии, сравнение последовательного назначения эпирубицина и таксанов с
одновременным использованием, сравнение высокодозной комбинации эпирубицина и
таксана со стандартной терапией, а также сравнение коротких и пролонгированных
курсов.
Заключение
Эпирубицин – это антрациклин,
представляющий собой шаг вперед в лечении РМЖ. Помимо одинаковой с
доксорубицином эффективности и лучшей переносимости у женщин с метастазирующим
РМЖ, эпирубицин в качестве адъювантной терапии в целом улучшал безрецидивную и
общую выживаемость по сравнению с таковыми на стандартных схемах адъювантной
терапии, включая CMF. Преимущества эпирубицина наблюдались в целом ряде подгрупп
пациенток с РМЖ, включая женщин пременопаузального и постменопаузального
возрастов, женщин с поражением и без поражения подмышечных лимфоузлов, женщин с
гормонорецепторно-положительным и отрицательным статусом опухоли. В настоящее
время продолжаются исследования схем, содержащих эпирубицин, в рамках
адъювантной терапии. В попытках улучшить исходы у пациенток с РМЖ изучаются
также комбинации с более новыми цитотоксическими препаратами, такими как
таксаны, трастузумаб и бифосфонаты.
Литература
1. Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T et al. Cancer
statistics. 2001. CA: Cancer J Clin 2001; 51: 15–36.
2. Early Breast Cancer
Trialists’ Collaborative Group. Poly-chemotherapy for early breast cancer: an
overview of the randomised trials. Lancet 1998; 352: 930–42.
3. Bonadonna G,
Brusamolino E,Valagussa P et al. Combination chemotherapy as an adjuvant
treatment in operable breast cancer. N Engl J Med 1976; 294: 405–10.
4. Eifel
P, Axelson JA, Costa J et al. National Institutes of Health Consensus
Development Conference Statement: adjuvant therapy for breast cancer, November
1–3, 2000. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 979–89.
5. French Epirubicin Study
Group. A prospective randomized phase III trial comparing combination
chemotherapy with cyclophosphamide, fluorouracil, and either doxorubicin or
epirubicin. J Clin Oncol 1988; 6: 679–88.
6. Italian Multicentre Breast Study
with Epirubicin. Phase III randomized study of fluorouracil, epirubicin, and
cyclophosphamide v fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide in advanced
breast cancer: an Italian multicenter trial. J Clin Oncol 1988; 6: 976–82.
7.
Lopez M, Papaldo O, Di Lauro L et al. 5-Fluorouracil, adriamycin,
cyclophosphamide (FAC) vs 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide (FEC) in
metastatic breast cancer. Oncology 1989; 46: 1–5.
8. Heidemann E, Steinke B,
Harlapp J et al. Randomized clinical trial comparing mitoxantrone with
epirubicin and with doxorubicin, each combined with cyclophosphamide in the
first-line treatment of patients with metastatic breast cancer. Onkologie 1990;
13: 24–7.
9. Lawton PA, Spittle MF, Ostrowski MJ et al. A comparison of
doxorubicin, epirubicin and mitoxantrone as single agents in advanced breast
carcinoma. Clin Oncol 1993; 5: 80–4.
10. Gasparini G, Dal Fior S, Panizzoni
GA et al. Weekly epirubicin versus doxorubicin as second line therapy in
advanced breast cancer. A randomized clinical trial. Am J Clin Oncol 1991; 14:
38–44.
11. Castiglione M, Schatzmann E, Goldhirsch G et al. Adriamycin vs.
epirubicin: low dose weekly schedule in metastatic breast cancer. Preliminary
results of tumor response and of quality of life measurements. Proc Annu Meet Am
Soc Clin Oncol 1990; Abstract 182.
12. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD et
al. Meeting highlights: International Consensus Panel on the Treatment of
Primary Breast Cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 3817–27.
13. National
Comprehensive Cancer Network. Update of the NCCN guidelines for treatment of
breast cancer. Oncology 2000; 14 (11A): 33–49.
14. Fisher B, Brown AM,
Dimitrov NV et al. Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without
interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide,
methotrex-ate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with
tamoxifen-nonresponsive tumors: results from the National Surgical Adjuvant
Breast and Bowel Project B-15. J Clin Oncol 1990; 8: 1483–96.
15. Misset JL,
di Palma M, Delgado M et al. Adjuvant treatment of node-positive breast cancer
with cyclophosphamide, doxorubicin, fluorouracil, and vincristine versus
cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil: final report after a 16-year
median follow-up dura-tion. J Clin Oncol 1996; 14: 1136–45.
16. Carpenter JT,
Velez-Garcia E, Aron BS et al. Five-year results of a randomized comparison of
cyclophosphamide, doxorubicin (Adriamycin) and fluorouracil (CAF) vs.
cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil (CMF) for node positive breast
cancer: a Southeastern Cancer Study Group Study. Proc Annu Meet Am Soc Clin
Oncol 1994; 13: 66. Abstract 68.
17. Budd GT, Green S, O’Bryan RM et al.
Short course FAC-M versus 1 year of CMFVP in node-positive,
hormone-receptor-negative breast cancer: an intergroup study. J Clin Oncol 1995;
13: 831–9.
18. Moliterni A, Bonadonna G, Valagussa P et al.
Cyclophos-phamide, methotrexate, and fluorouracil with and without doxorubicin
in the adjuvant treatment of resectable breast cancer with one to three positive
axillary nodes. J Clin Oncol 1991; 9: 1124–30.
19. Hutchins L, Green S,
Ravdin P et al. CMF versus CAF with and without tamoxifen in high-risk
node-negative breast cancer patients and a natural history follow-up study in
low-risk node-negative patients: first results of intergroup trial INT 0102.
Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1998; 17: 1a. Abstract 1.
20. Fisher B,
Anderson S, Tan-Chiu E et al. Tamoxifen and chemotherapy for axillary
node-negative, estrogen receptor-negative breast cancer: findings from National
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-23. J Clin Oncol 2001; 19:
931–42.
21. Coombes RC, Bliss JM, Wils J et al. Adjuvant cyclophosphamide,
methotrexate, and fluorouracil versus fluorouracil, epirubicin, and
cyclophosphamide chemotherapy in premenopausal women with axillary node-positive
operable breast cancer: results of a randomized trial. The International
Collaborative Cancer Group. J Clin Oncol 1996; 14: 35–45.
22. Levine MN,
Bramwell VH,Pritchard KI et al. Randomized trial of intensive cyclophosphamide,
epirubicin, and fluorouracil chemotherapy compared with cyclophosphamide,
methotrexate, and fluorouracil in premenopausal women with node-positive breast
cancer. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group J Clin Oncol
1998; 16: 2651–8.
23. Mouridsen HT, Andersen J, Andersson M et al. Adjuvant
anthracycline in breast cancer. Improved outcome in premenopausal patients
following substitution of methotrexate in the CMF combination with epirubicin.
Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 68a. Abstract 254.
24. Galligioni
E, Cetto G, Crivellari D et al. High dose epirubicin and cyclophosphamide (EC)
vs cyclophosphamide, methotrexate, fluorouracil (CMF) in high risk premenopausal
breast cancer patients: 5-year results of a prospective randomized trial. Breast
Cancer Res Treat 2000; 64: 63 (Abstract 230).
25. Piccart MJ, Di Leo A,
Beauduin M et al. Phase III trial comparing two dose levels of epirubicin
combined with cyclophos-phamide, with cyclophosphamide, methotrexate, and
fluorouracil in node-positive breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19:
3103–10.
26. Di Leo A, Larsimont D, Beauduin M et al. CMF or
anthracycline-based adjuvant chemotherapy for node-positive (N+) breast cancer
(BC) patients (PTS): 4 year results of a Belgian randomised clinical trial with
predictive markers analysis. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 69a
(Abstract 258).
27. French Adjuvant Study Group. Benefit of a high-dose
epirubicin regimen in adjuvant chemotherapy for node-positive breast can-cer
patients with poor prognostic factors: 5-year follow-up results of French
Adjuvant Study Group 05 randomized trial. J Clin Oncol 2001; 19: 602–11.
28.
Fumoleau P, Bremond A, Kerbrat P et al. Better outcome of premenopausal
node-positive (N+) breast cancer patients (pts) treated with 6 cycles vs 3
cycles of adjuvant chemotherapy: eight year follow-up results of FASG 01. The
French Adjuvant Study Group. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 67a
(Abstract 252).
29. Wils JA, Bliss JM, Coombes MG et al. Epirubicin plus
tamoxifen versus tamoxifen alone in node-positive postmenopausal patients with
breast cancer: a randomized trial of the International Collaborative Cancer
Group. J Clin Oncol 1999; 17: 1988–98.
30. Gehl J, Boesgaard M, Paaske T et
al. Combined doxorubicin and paclitaxel in advanced breast cancer: effective and
cardiotoxic. Ann Oncol 1996; 7: 687–93.
31. Gianni L, Munzone E, Capri G et
al. Paclitaxel by 3-hour infusion in combination with bolus doxorubicin in women
with untreated metastatic breast cancer: high antitumor efficacy and cardiac
effects in a dose-finding and sequence-finding study. J Clin Oncol 1995; 13:
2688–99.
32. Esposito M, Venturini M, Vannozzi MO et al. Comparative effects
of paclitaxel and docetaxel on the metabolism and pharmacokinetics of epirubicin
in breast cancer patients. J Clin Oncol 1999; 17: 1132–40.
33. Jassem J,
Pienkowski T, Pluzanska A et al. Doxorubicin and paclitaxel versus fluorouracil,
doxorubicin, and cyclophosphamide as March/April 2002, Vol. 9, No.2 Supplement
Cancer Control 27 first-line therapy for women with metastatic breast cancer:
final results of a randomized phase III multicenter trial. J Clin Oncol
34.
Biganzoli L, Cufer T, Bruning P et al. Doxorubicin (A)/Taxol(T) versus
doxorubicin/cyclophosphamide (C) as first line chemotherapy in metastatic breast
cancer (MBC): a phase III study. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 73a
(Abstract 282).
35. LЯck HJ, Thomssen C, Untch M et al. Multicentric phase
III study in first line treatment of advanced metastatic breast cancer (ABC):
epirubicin/paclitaxel (ET) vs epirubicin/cyclophosphamide (EC). A study of the
AGO Breast Cancer Group. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 73a
(Abstract 280).
36. Carmichael J. UKCCCR trial of epirubicin and
cyclophosphamide (EC) vs epirubicin and Taxol (ET) in the first line treatment
of women with metastatic breast cancer (MBC). Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol
2001; 20: 22a (Abstract 84).
37. Kohler U, Olbricht SS, Fuechsel G et al.
Weekly paclitaxel with epirubicin as second-line therapy of metastatic breast
cancer: results of a clinical phase II study. Semin Oncol 1997; 24 (5 suppl.
17): S17–40–S17–43.
38. Conte P, Bengala C, Donati S et al. Gemcitabine,
epirubicin, and taxol (GET) followed by high dose chemotherapy (HDCT): high
activity with good tolerability in metastatic breast cancer patients. Proc Annu
Meet Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 118a (Abstract 449).
39. Mazzoni F, Donati
S, Gennari et al. A multicentric phase II trial of gemcitabine plus epirubicin
plus Taxol (GET) as first line chemotherapy for metastatic breast cancer. Breast
Cancer Res Treat 2000; 64: 87 (Abstract 347).
40. Astone A, Ferro A, Fedele P
et al. Two-day epirubicin (E) plus paclitaxel (P) as first line chemotherapy for
stage IIIB-IV breast cancer (BC). Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1999; 18:
120a (Abstract 454).
41. Nabholtz JM, Falkson G, Campos D et al. A phase III
trial comparing doxorubicin (A) and docetaxel (T) to doxorubicin and
cyclophosphamide (AC) as first line chemotherapy for MBC. Proс Annu Meet Am Soc
Clin Oncol 1999; 18: 127a (Abstract 485).
42. Nabholtz JA, Paterson A, Dirix
L et al. A phase III randomized trial comparing docetaxel (T), doxorubicin (A)
and cyclophosphamide (C) (TAC) to FAC as first line chemotherapy (CT) for
patients (Pts) with metastatic breast cancer (MBC). Proc Annu Meet Am Soc Clin
Oncol 2001; 20: 22a (Abstract 83).
43. Morales S, Ramos M, Lorenzo A et al.
Epirubicin-docetaxel administered simultaneously as first-line chemotherapy in
metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2000; 64: 85 (Abstract
337).
44. Eidtmann H,Astner A, Ernhardt B et al. Phase II study of doce-taxel
and epirubicin as first line chemotherapy in metastatic breast cancer. Proc Annu
Meet Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 114a (Abstract 442).
45. Estevez LG, Domine
M, Martin I et al. Docetaxel (T) in combination with epirubicin (E) as treatment
of metastatic breast cancer (MBC). Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 2000; 19:
119a (Abstract 462).
46. Milla-Santos A, Milla L, Rallo L et al. High-dose
epirubicin plus docetaxel at standard dose with lenograstim support as
first-line therapy in advanced breast cancer. Am J Clin Oncol 2001; 24:
138–42.
47. Steger GG,Wenzel C, Schmidinger M et al. Phase II evaluation of
docetaxel and epidoxorubicin + G-CSF (DE+G) in primary and advanced breast
cancer. Breast Cancer Res Treat 1999; 57: 88 (Abstract 346).
48. Trudeau ME,
Crump MR, Latreille J et al. Escalating doses of docetaxel (D) and epirubicin
(E) as first line therapy for metastatic breast cancer (MBC): a phase I/II study
of the National Cancer Institute of Canada – Clinical Trials Group. Breast
Cancer Res Treat 2000; 64: 124 (Abstract 536).
49. Pagani O, Sessa C, Nole F
et al. Epidoxorubicin and docetaxel as first-line chemotherapy in patients with
advanced breast cancer: a multicentric phase I-II study. Ann Oncol 2000; 11:
985–91.
50. Mavroudis D, Alexopoulos A, Ziras N et al. Front-line treat-ment
of advanced breast cancer with docetaxel and epirubicin: a multicenter phase II
study. Ann Oncol 2000; 11: 1249–54.
|
