Лечение флупиртином болевого синдрома при раке. Результаты сравнения с трамадолом в двойном слепом исследовании

В прогрессирующей стадии инкурабельного рака с метастазами очень часто сама боль становится независимым и требующим лечения расстройством. В этом случае основным принципом адекватной терапии является превентивное назначение болеутоляющих препаратов. Согласно требованиям ВОЗ [17] при I стадии рекомендуются противовоспалительные и жаропонижающие анальгетики, при II стадии – анальгетики центрального механизма действия (слабодействующие опиаты), при III стадии – опиоидные анальгетики (морфин или бупренорфин).
   Для приема внутрь наряду с нефопамом и флупиртином выбираются "центральные" анальгетики, а именно дериваты синтетических опиатов трамадол и тилидин (с налоксоном), которые не находятся в списке BtMVV (Регулирование наркотических препаратов). В качестве более слабых дериватов опиатов могут применяться декстропропоксифен, кодеин и дигидрокодеин. Однако побочные эффекты, типичные для опиатов, наблюдаются и при использовании этих препаратов, в частности сильные запоры [15], изучается возможность применения флупиртина – неопиоидного анальгетика центрального механизма действия – для раннего лечения болевого синдрома при злокачественном процессе. Известно, что флупиртин обладает эффективностью, схожей с трамадолом или пентазоцином [3, 5, 12].
   Флупиртин является моноанальгетиком, который не может быть отнесен ни к одному из известных классов препаратов [3, 7, 18]. Вызываемая им аналгезия, возможно, основана на уменьшении вовлечения регулирующих боль норадренергических путей [9, 10, 13, 14]. Синтез простагландина не ингибируется при введении препарата в терапевтических дозах [7, 13].
   В дополнение к способности подавлять боль флупиртин также обладает свойствами релаксации скелетной мускулатуры [11, 18], которые согласно последним научным данным передаются посредством непрямого GABAA-агониста. Миорелаксирующее действие флупиртина аналогично таковому у бензодиазепина, однако не может быть нейтрализовано антагонистом бензодиазепина флумазенилом [11]. В контрольных исследованиях такие побочные эффекты, как слабость, головокружение, сонливость, тошнота и рвота, встречались значительно реже в сравнении с пентазоцином [3, 5]. При длительном применении флупиртин показал хорошую переносимость [4]. Трамадол был выбран как препарат сравнения, так как не находится в списке BtMVV (Регулирование наркотических препаратов) и рекомендуется для лечения боли при раке [1, 2, 6, 8]. Слабость, сухость во рту, головокружение и потливость являются типичными побочными эффектами трамадола. В целом же он может считаться одним из препаратов выбора для лечения умеренной хронической боли.   

Материалы и методы
   Схема лечения
   В двойном слепом проспективном исследовании принимали участие четыре центра с преимущественно амбулаторными больными, страдающими болью. Работа выполнялась в согласии с Законом о лекарствах и Хельсинкской декларацией. Все больные дали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Всего был включен 71 больной. Лечение проводили в двух параллельных группах в течение 4 нед. Демографические показатели и данные о локализации опухоли представлены в табл. 1, 2.
   После рандомизации всем больным еженедельно выдавали одинаковые капсулы, содержащие либо 100 мг флупиртина, либо 50 гидрохлорида трамадола, для приема по 1 капсуле 4 раза в день в определенное время. При необходимости больным было разрешено увеличивать дозу препарата до 6 капсул в день. Дополнительные анальгетики, назначенные во время исследования, регистрировали. Кроме того, записывали анамнез больного и обезболивающее лечение до начала исследования.
   Контроль интенсивности боли
   При еженедельном осмотре лечащий врач оценивал среднюю интенсивность боли за прошедшую неделю по 5-балльной шкале: 1 – отсутствие боли, 2 – легкая боль, 3 – умеренная, 4 – сильная, 5 – очень сильная. Выраженность боли до начала исследования была взята за точку отсчета для определения интенсивности боли по окончании исследования. При необходимости вносили поправки: например, в случае прерывания лечения из-за неэффективности, интенсивность боли в дальнейшем расценивали как очень сильную. Если больной был не в состоянии терпеть боль и требовалось назначение дополнительных анальгетиков, боль также считали очень сильной. В случае ухудшения основного заболевания данные в дальнейшем не сравнивали и показатель интенсивности боли считали пропущенным. Этим объясняется тот факт, что итоговое число случаев отличалось от ожидаемого.
   Чтобы определить эффективность обезболивающей терапии, лечащий врач по завершении исследования просил больного дать общую оценку результату лечения, выбрав один из ответов: очень хорошо, хорошо, достаточно, неудовлетворительно.
   Чтобы выявить переносимость лечения, побочные эффекты, наблюдаемые во время исследования, регистрировали и оценивали с учетом их связи с препаратом. Для всех численных величин рассчитывали среднее, стандартное отклонения, минимальное и максимальное значение. Определение достоверности было выполнено с использованием теста Фишера и одностороннего t-теста.

Результаты
   Эффективность
   Обе группы больных были сравнимы по полу, возрасту и получаемому обезболивающему лечению до начала исследования. Приблизительно треть больных принимали более 4 капсул в день. Не было ни одного случая превышения максимально допустимой по протоколу исследования дозы – 6 капсул. В обеих группах наблюдали сходную интенсивность боли до начала исследования: средние значения оценки боли составили 4,29 для группы флупиртина и 4,28 для группы трамадола. Как и ожидалось, в обеих группах на первой неделе лечения терапия привела к выраженному облегчению. В течение последующих 3 нед боль продолжала ослабевать (рис. 1). В группе получавших флупиртин уменьшение боли в целом было более заметным, чем в группе получавших трамадол. После 1 нед лечения улучшение по крайней мере на 1 балл по 5-балльной шкале отмечено у 54% больных в группе флупиртина и у 47% больных в группе трамадола. Отличие между группами не было статистически значимым (p=0,638). Так, 20% больных в группе флупиртина в сравнении с 14% больных в группе трамадола отметили улучшение на 2 балла в течение первой недели лечения. После окончания 4-недельного курса лечения 67% больных из группы флупиртина и 64% из группы трамадола отметили улучшение по крайней мере на 1 балл, а 54 и 36% соответственно на 2 балла (рис. 2). Это также относится к больным, которые получали сопутствующее обезболивающее лечение. При тщательном анализе видно, что в группе трамадола большему числу пациентов, чем в группе флупиртина, требовались дополнительные анальгетики (рис. 3). Кроме того, опиаты чаще были необходимы в группе трамадола (рис. 4).
   В табл. 3 представлены значения показателя, зависящего от обезболивающего лечения до начала исследования. Этот показатель, полученный суммированием баллов, можно считать мерой уменьшения боли в целом. Видно, что больные, не получавшие лечения до начала исследования (группа А), отметили улучшение во время исследования. Если рассматривать всех больных вместе (группа Д), значение общего балла для группы флупиртина явно выше, чем для группы трамадола (-2,59 и -1,32 соответственно; p=0,106, односторонний t-тест). Общая оценка лечащего врача анальгетического эффекта терапии графически представлена на рис. 5. Суммарный результат "очень хорошо" и "хорошо" относится к 62% больных, леченных флупиртином, и к 46% больных, леченных трамадолом (p=0,230, двусторонний тест Фишера). В обеих группах терапия была "неудовлетворительной" в сходном проценте случаев: для флупиртина – 32,4%, для трамадола – 28,6%. Общая оценка выставлялась главным образом при опросе по поводу боли.

   Переносимость
   В табл. 4 представлены все симптомы, которые возникли впервые или усугубились в течение исследования и которые, следовательно, указывают на возможную связь с изучаемым препаратом. В целом наблюдали небольшое число побочных эффектов: два в группе флупиртина у 2 (5,7%) пациентов и восемь у 7 (19,4%) пациентов в группе трамадола.
   Выявленные побочные эффекты были легкой степени тяжести, в связи с этим описание типичных симптомов оказалось затруднительным. Особенно это касается вегетативных конкурирующих расстройств у данной категории больных.
   В одном случае флупиртин вызвал сыпь на 18-й день лечения, что привело к прекращению лечения.   

Обсуждение
   Проблема проведения исследований по оценке    интенсивности боли
   При наличии "злокачественной боли" проведение клинического исследования с моноанальгетиком в течение небольшого срока является проблематичным по нескольким причинам. С одной стороны, терапия не может быть подобрана индивидуально для каждого больного, так как она должна быть стандартизирована согласно протоколу исследования. С другой стороны, прогрессирование основного заболевания может потребовать проведения каких-либо терапевтических вмешательств, которые сами могут влиять на выраженность боли. Кроме того, субъективное ощущение боли при раке, как и при любой другой хронической боли, зависит от ряда психосоциальных факторов. Поэтому измерение интенсивности боли и оценка эффективности анальгетиков представляют определенные трудности.
   В основном ошибки возможны при определении средних значений для боли. "Оптимистическое" искажение результатов может происходить из-за досрочного исключения некоторых больных. Назначение дополнительных анальгетиков может исказить представление о высокой эффективности исследуемого препарата. Ухудшение основного заболевания может существенно влиять на показатели эффективности и переносимости препарата. Ошибка может быть допущена, если шкала оценки боли некорректна.   
   Выбор анальгетиков при умеренно выраженном болевом синдроме
   В данном исследовании, проводимом в течение 4 нед, несмотря на указанные выше ограничения, были получены определенные результаты. Трамадол, выбранный в этой работе в качестве сравнения, применяется для лечения боли при злокачественных новообразованиях и является эффективным препаратом при умеренно выраженном болевом синдроме, когда не требуются сильнодействующие опиаты. Результаты исследования показывают, что в качестве обезболивающего средства у данной категории больных столь же успешно может быть применен другой препарат – неопиоидный анальгетик центрального механизма действия флупиртин. Препарат особенно эффективен у больных, ранее недостаточно обезболиваемых. Больные, получавшие флупиртин, реже нуждались в дополнительных анальгетиках, особенно опиоидах, чем получавшие трамадол, хотя назначение дополнительного анальгетика потребовалось в обеих группах (см. рис. 3, 4).
   Так как изменение интенсивности боли как отдельная величина не может являться основанием для окончательных выводов, очень важна общая оценка состояния, проводимая врачом. Лечащий врач оценивает прогрессирование основного заболевания и влияние сопутствующей патологии в целом. Хороший и очень хороший результат по оценке врача отмечен в большем проценте случаев при лечении флупиртином, чем при лечении трамадолом. Переносимость обоих препаратов оказалась очень хорошей. Описанные нежелательные события часто связывались не с исследуемым препаратом, а с основным заболеванием. Существенное преимущество флупиртина в сравнении с опиоидами – отсутствие мучительных запоров при длительном лечении.
   Практические выводы
   Как и в предыдущем исследовании при сравнении с пентазоцином [12], флупиртин в данной работе был высокоэффективен при злокачественной боли. Преимуществом флупиртина является отсутствие опиатзависимых побочных эффектов. Дополнительная эффективность флупиртина в отношении мышечной релаксации [7, 11, 18] может быть особенно ценной у больных с миофасциальными нарушениями, у которых опиатные анальгетики из-за их спазмогенного компонента не желательны [1, 16].
   Таким образом, флупиртин открывает новые возможности для лечения боли при раке.