Сравнительная оценка эффективности фотемустина и дакарбазина у больных диссеминированной меланомой. Клиническое исследование III фазы

Введение
   Злокачественная меланома кожи – агрессивная опухоль. Так, среди всех типов злокачественных опухолей кожи 65% летальных исходов обусловлены меланомой [1]. За последние 40 лет заболеваемость меланомой кожи возросла примерно в 3 раза, причем развитие отдаленных метастазов ассоциируется с плохим прогнозом. Медиана выживаемости больных диссеминированной меланомой кожи (ДМК) не превышает 4–6 мес и во многом определяется такими прогностическими факторами, как общее состояние пациента, локализацией и числом опухолевых очагов [2]. В этой стадии заболевания радикальное хирургическое лечение возможно только в редких случаях, а лучевая терапия используется лишь с паллиативной целью.
   В качестве средств лекарственной терапии ДМК оценивались многие режимы химиотерапии, предусматривающие использование цитостатиков как в монорежиме, так и в комбинации. В большинстве клинических исследований в качестве эталона для сравнения эффективности и токсичности новых препаратов служит дакарбазин (дакарбазин). Использование дакарбазина в первой линии химиотерапии позволяет получить объективные ответы в 11–25% наблюдений, с медианой выживаемости от 4,5 до 6 мес [4–6]. Анализ результатов проведенных ранее клинических исследований III фазы показывает, что по показателям эффективности ни один из режимов комбинированной химиотерапии не превосходит дакарбазин [3, 7, 8]. Аналогично, при сравнительной оценке по показателям эффективности и переносимости темозоламида и дакарбазина у больных ДМК преимуществ использования темозоламида в клинических исследованиях не установлено [9].
   В опубликованных результатах клинических исследований II фазы с включением 153 больных ДМК показано, что использование в монорежиме производного хлорэтилнитрозомочевины фотемустина (мюстофоран) позволяет получить объективные ответы в 24% наблюдений, в том числе и у больных с метастазами в головной мозг [10, 11]. Анализ результатов международных исследований II фазы позволяет говорить, что использование фотемустина в первой линии терапии у больных ДМК позволяет получить объективные ответы с медианой длительности от 18 до 26 нед в 12–47% наблюдений [12–14]. При этом фотемустин хорошо переносится больными, а к наиболее часто регистрируемым побочным эффектам относят гематологические осложнения.
   Исследование M.Avri и соавт. предпринято с целью сравнительной оценки эффективности и токсичности фотемустина и дакарбазина у больных метастатической меланомой, в том числе как с метастазами, так и без метастазов в головном мозге. Помимо оценки частоты объективных ответов в сравнительном аспекте оценивались такие показатели, как время до прогрессирования, продолжительность объективных ответов и время до развития метастазов в головном мозге у больных, которые к моменту включения в исследование их не имели, качество жизни, переносимость терапии и общую выживаемость.
   В исследование включали больных в возрасте от 18 до 75 лет с гистологически подтвержденным диагнозом меланомы кожи как с метастазами в головном мозге, так и без метастазов в головном мозге, соответствующих всем критериям включения. Никто из пациентов ранее не получал химиотерапию. У всех пациентов до включения в исследование было получено информированное согласие на участие в исследовании.   

Режим терапии
   Согласно рандомизации одна группа пациентов получала химиотерапию фотемустином, вторая – дакарбазином. Стратификацию больных осуществляли по принципу наличия метастазов в головном мозге или их отсутствия (в качестве метода диагностики метастазов в головном мозге использовали результаты КТ- или ЯМР-исследований). Фотемустин в дозе 100 мг/м² вводили внутривенно в 1, 8 и 15-й дни в течение последовательных 3 нед (индукционная терапия). Дакарбазин в дозе 250 мг/м² назначали в виде инфузии продолжительностью 60 мин 1 раз в сутки в течение последовательных 5 дней каждые 4 нед, соответственно в 1–5-й и 29–33-й дни. Повторные курсы проводили только тем больным, у которых не было зарегистрировано прогрессирования заболевания. Фотемустин использовали в той же дозе, но вводили 1 раз в 3 нед, дакарбазин в дозе 250 мг/м² в виде инфузии длительностью 60 мин в течение 5 последовательных дней каждые 4 нед. Лечение продолжали до прогрессирования заболевания или развития побочных эффектов, требующих прекращения терапии. При развитии токсичности осуществляли редукцию доз цитостатиков или увеличение интервала между введениями. Задержка введения цитостатиков более чем на 2 нед или развитие токсичности 3–4-й степени, за исключением алопеции или тошноты, служили основанием для прекращения терапии.   

Результаты
   С февраля 1998 г. по октябрь 2000 г. в исследование включены 229 больных ДМК с метастазами различной локализации. Согласно рандомизации в 112 наблюдениях в качестве первой линии химиотерапии использовали фотемустин, в 117 наблюдениях – дакарбазин. Исследование проводили в 19 исследовательских центрах Европы. Оценка переносимости химиотерапии осуществлена у 224 пациентов (по 112 в группе), поскольку в 5 наблюдениях по различным причинам не медицинского характера анализ переносимости оказался не возможен. В рамках исследования в 57 наблюдениях осуществляли независимую оценку результатов рентгенологического исследования. Частота расхождений в трактовке результатов обследования была невысокой.
   К моменту завершения индукционного курса частота объективных ответов в группе больных, получавших фотемустин, составила 13,6%, при использовании дакарбазина – 6,3% (p=0,69). Объективные ответы зарегистрированы при метастазах меланомы кожи различной локализации. При метастазах в кожу и периферические лимфатические узлы в группе фотемустина полный и частичный регресс опухолевых очагов зарегистрирован в 15,9%, при использовании дакарбазина – в 8,3%; при метастазах в легких – в 15,4 и 13,6%; при метастазах в головной мозг – в 5,9 и 0%; при других висцеральных поражениях – в 12,1 и 6,3% наблюдений соответственно.
   К моменту завершения исследования частота объективных ответов была выше у пациентов, получавших фотемустин, – 15,5%, при терапии дакарбазином – 7,2%. В трех наблюдениях при использовании фотемустина и в одном наблюдении при терапии дакарбазином достигнут полный регресс опухолевых очагов. Вероятность достижения полного и частичного регресса опухолевых очагов была выше при использовании фотемустина, чем дакарбазина: к 3-му месяцу терапии этот показатель составил 26,5 и 16,4%, спустя 6 мес – 17 и 9%, спустя 12 мес – 95 и 0% соответственно.
   При статистическом анализе в группе больных, получавших мюстофоран, объективный ответ был выше – 15,2%, чем при терапии дакарбазином – 6,8% (p=0,043).
   Результаты анализа эффективности терапии в подгруппе больных, которые к моменту включения их в исследование, по данным обследования, не имели метастазов в головном мозге (90 и 92 больных соответственно), позволили установить, что частота объективных ответов была существенно выше в группе больных, получавших фотемустин, чем в группе получавших дакарбазин – 17,8 и 7,6% наблюдений соответственно (p=0,040).
   При оценке эффективности терапии в подгруппе больных с метастазами в головном мозге частота объективных ответов была схожа в обеих группах – 5 и 5,3% соответственно. Медиана длительности объективного ответа и время до прогрессирования также существенно не различались.
   При дальнейшем наблюдении за пациентами, не имевшими метастазов в головном мозге к моменту включения в исследование, прогрессирование заболевания с развитием метастазов в головном мозге зарегистрировано в 16 (18%) из 90 наблюдений в группе больных, получавших терапию фотемустином, и в 21 (23%) из 92 наблюдений при терапии дакарбазином. Медиана времени до выявления метастазов в головном мозге составила 22,7 мес (95% доверительный интервал [ДИ] 9,62–23,33) для фотемустина по сравнению с 7,2 мес (95% ДИ 6,28–11,7) для дакарбазина (p=0,059).
   К моменту анализа результатов исследования медиана выживаемости больных, получавших фотемустин, составила 7,3 мес (95% ДИ 6,01–8,84), а в группе дакарбазина – 5,6 мес (95% ДИ 5,03–6,54; p=0,067). В группе фотемустина живы 20 (18,2%) больных, в группе дакарбазина – 13 (11,7%). Дополнительный анализ, выполненный позднее, в марте 2002 г., показал, что 11 (9,8%) больных в группе фотемустина и только 8 (6,8%) в группе детисена живы.   

Побочные эффекты
   Курс индукционной терапии в полном объеме проведен 108 (96%) больным в группе фотемустина и 90 (77%) больным в группе дакарбазина (p<0,001). Причинами, по которым индукционный курс терапии не был завершен, были прогрессирование заболевания в 26 наблюдениях (15 больных в группе дакарбазина и 1 пациент в группе фотемустина) и развитие побочных эффектов в 10 наблюдениях (7 наблюдений в группе дакарбазина и 3 наблюдения в группе фотемустина).
   Поддерживающие циклы химиотерапии проведены у 45 (40%) из 112 больных в группе фотемустина и у 30 (26%) из 117 больных в группе дакарбазина, в среднем по 4 (1–14) и по 2 (1–8) цикла соответственно.
   Гематологическая токсичность
   Наиболее частыми побочными эффектами в обеих лечебных группах были гематологические осложнения. У пациентов, получавших фотемустин, нейтропения зарегистрирована в 79 (71%) наблюдениях, в том числе 3–4-й степени – в 51%. Тромбоцитопения зарегистрирована в 105 (94%) наблюдениях, в том числе 3–4-й степени – в 43%. Анемия 3–4-й степени встречалась редко. Гематологические осложнения развивались преимущественно при проведении индукционного цикла химиотерапии. У пациентов, получавших дакарбазин, нейтропения зарегистрирована в 16 (14%) наблюдениях, в том числе 3–4-й степени токсичности – в 5%. Тромбоцитопения зарегистрирована у 64 (57%) больных, в том числе 3–4-й степени токсичности – в 6%. Анемия 3–4-й степени была редко.
   Негематологическая токсичность
   Наиболее частыми видами негематологических осложнений при использовании фотемустина были тошнота, наблюдавшаяся у 20% больных, рвота – у 13%, астения – у 4,5% и флебиты в месте инъекции цитостатика – у 4,5%. Только в одном наблюдении зарегистрирована рвота 3-й степени.
   Наиболее частыми видами негематологической токсичности у пациентов, получавших химиотерапию дакарбазином, были тошнота (17%), рвота (8%), повышение температуры (4%) и головная боль (4%). Также были зарегистрированы тошнота и рвота (3-й степени) и проявления гепатотоксичности (3-й степени).   

Оценка качества жизни
   В исследование по оценке качества жизни включены 156 больных (83 пациента в группе фотемустина и 73 пациента в группе дакарбазина). Качество жизни оценивали до начала и после завершения индукционного курса химиотерапии. В остальных наблюдениях оценить качество жизни оказалось невозможно из-за неполноты сведений, в том числе из-за отсутствия данных до начала (19 наблюдений) или после завершения (48 наблюдений) химиотерапии. Анализ результатов исследования не выявил различий между лечебными группами по показателям качества жизни. Поскольку при ответе на вопросы по качеству жизни во время проведения поддерживающих курсов химиотерапии больными в обеих лечебных группах было сделано значительное число ошибок, анализ качества жизни в этот период терапии не удалось выполнить (47 наблюдений в группе фотемустина и 29 в группе дакарбазина), так как число наблюдений, в которых была возможна оценка этого показателя (24 и 10 соответственно), оказалось недостаточным для статистической обработки.   

Обсуждение результатов
   В многоцентровое рандомизированное клиническое исследование III фазы, посвященное сравнительной оценке эффективности химиотерапии первой линии мюстофораном и дакарбазином, включены 229 больных ДМК с метастазами различной локализации, в том числе как с метастазами, так и без метастазов в головном мозге. По основным прогностическим параметрам лечебные группы хорошо сбалансированы. В отличие от других клинических исследований в это исследование включали больных как без метастазов, так и с метастазами в головном мозге. Анализ результатов исследования позволил установить, что частота объективных ответов при использовании фотемустина выше, чем при лечении дакарбазином (15,2 и 6,8%, p=0,040). Следует отметить, что полный регресс опухолевых очагов в обеих лечебных группах был зарегистрирован при проведении поддерживающих курсов химиотерапии (две полные регрессии на 134 и 218-й дни терапии фотемустином и одна полная регрессия на 145-й день лечения дакарбазином).
   Что касается эффективности цитостатиков в отношении опухолевых очагов различной локализации, то эффективность мюстофорана, в сравнении с дакарбазином, при метастазах в лимфатические узлы (15,9 и 0%) и висцеральных метастазах (12,1 и 6,3%) к концу индукционного курса оказалась выше.
   Частота объективных ответов при терапии фотемустином в этом исследовании оказалась ниже, чем сообщалось ранее по результатам клинических исследований II фазы [10, 11]. Однако в обсуждаемом исследовании при использовании дакарбазина частота объективных ответов также оказалась ниже (6,8%), чем сообщалось ранее. Так, по данным анализа результатов клинических исследований III фазы, в которых дакарбазин сравнивали с темозоламидом, частота объективных ответов для дакарбазина составила 12%, а при сравнении с Дартмуновским режимом – 10% [9, 19].
   Можно полагать, что различия в частоте объективных ответов могут быть обусловлены более тяжелым контингентом больных (преимущественно висцеральная локализация метастазов), включенных в данное исследование, поскольку известно, что висцеральная локализация метастазов является неблагоприятным прогностическим фактором. Кроме того, в значительном числе наблюдений объем метастатического поражения был весьма обширным, в 86% наблюдений выявлены висцеральные метастазы, в том числе в 19% – метастазы в головном мозге. Кроме того, в исследовании использовали метод независимого анализа и оценки результатов рентгенологических исследований, что, как показывает практика, всегда снижает показатель частоты объективных ответов.
   Анализ результатов пяти клинических исследований II фазы, выполненных независимыми группами исследователей, использовавшими фотемустин в режиме монотерапии, демонстрирует возможность достижения объективных ответов в 21% (95% ДИ 12–30%) наблюдений у больных ДМК [10–14]. В исследовании Monrex и соавт. частота объективных ответов после индукционного курса терапии составила 7 и 11% в группе больных с плохим прогнозом [20]. В сравнении с данными об эффективности фотемустина при метастазах меланомы кожи в головном мозге, опубликованными ранее, в настоящем исследовании частота объективных ответов была ниже – 5,9% [10–14, 20].
   В настоящем исследовании у больных с метастазами в головном мозге терапия дакарбазином была неэффективна.
   В период исследования среди пациентов, не имевших метастазов в головном мозге к моменту начала терапии, в последующем у 16 больных, получавших химиотерапию фотемустином, и у 21 пациента в группе дакарбазина выявлены метастазы в головном мозге. Медиана времени до развития метастазов в головном мозге была примерно в 3 раза длительнее в группе фотемустина (22,7 мес), чем при терапии дакарбазином (7,2 мес; p=0,059). Таким образом, хотя использование фотемустина не предотвращало развития метастазов в головном мозге, отмечена тенденция к увеличению времени до их появления. Медиана выживаемости (7,3 мес) в группе фотемустина была продолжительнее, чем при терапии детисеном (5,6 мес), хотя различие статистически недостоверно (0,067).
   В обеих лечебных группах пациенты хорошо переносили терапию, токсические эффекты были обратимы, не кумулятивны и легко корригировались. Не зарегистрировано летальных исходов, обусловленных развитием токсических реакций. Гематологические осложнения в процессе индукционного курса терапии, по сравнению с ранее опубликованными данными, в этом исследовании наблюдались чаще [10, 20]. О тяжелых геморрагических синдромах не сообщалось.
   Частота развития негематологических осложнений (тошнота и рвота) в обеих группах была схожа. Следует отметить, что в 90% наблюдений больным с профилактической целью назначали антиэметики. Повышение температуры, боли чаще регистрировали при терапии дакарбазином. В одном наблюдении при терапии дакарбазином развилась тяжелая гепатотоксичность. Таким образом, сравнительный анализ результатов настоящего исследования позволяет говорить о лучшей переносимости терапии фотемустином. Не выявлено различий между лечебными группами по оценке качества жизни.   

Заключение
   В многоцентровом рандомизированном исследовании III фазы установлено, что использование фотемустина в химиотерапии первой линии у больных ДМК позволяет повысить частоту объективных ответов (полного и частичного регресса опухолевых очагов) по сравнению с использованием дакарбазина. Преимущество использования фотемустина продемонстрировано и по показателям общей выживаемости и времени до развития метастазов в головном мозге. В исследовании не установлено различий между лечебными группами по переносимости и качеству жизни. Таким образом, в настоящем исследовании подтверждена высокая эффективность фотемустина как средства химиотерапии первой линии при ДМК.